Resumen

En este trabajo, planteamos la hipótesis de que las células regenerativas autólogas derivadas del tejido adiposo (ADRC) constituyen una nueva opción para los pacientes que padecen retinitis pigmentosa. A diferencia de un fármaco con un único mecanismo de acción, las ADRC regulan la múltiples factores contribuir a la pérdida de visión del paciente.

En 1857, el Dr. Donders identificó un grupo de trastornos oculares incurables a los que denominó «retinitis pigmentosa» (RP). Pero no era tan sencillo como eso: posteriormente, los investigadores descubrieron más de 100 genes que pueden presentar mutaciones que provocan la retinitis pigmentosa. Sin embargo, las anomalías genéticas no lo explican todo; la mitad de los casos de RP carecen de antecedentes familiares y de una explicación.

Sin embargo, a pesar de la complejidad de la enfermedad, investigadores capaces han trazado el proceso degenerativo de la RP. Retinitis significa inflamación de la retina. Esa inflamación conduce a una espiral de degeneración de la retina y el nervio óptico.

En presencia de infección, lesión o enfermedad, las ADRC se dirigen a los focos de inflamación e inician un proceso de reparación a través de múltiples mecanismos de acción.

Es hora de una nueva opción

Los desarrolladores de fármacos y terapias génicas siguen persiguiendo el fallido modelo de "una molécula o un gen para una enfermedad" para la RP. Este enfoque minimalista no ha producido ningún fármaco o terapia génica que modifique la progresión de la enfermedad o mejore la agudeza visual mejor corregida (AVMC) de los pacientes.

En la vida real, las 100 000 personas de EE. UU. a las que se les ha diagnosticado RP carecen de una opción que frene, estabilice o revierta la progresión de la enfermedad. En cambio, la mayoría se considera legalmente ciega a los 40 años. Por lo tanto, los pacientes necesitan un nuevo tratamiento de referencia, independientemente de la mutación genética u otra causa subyacente de la RP.

Hipótesis

Nuestra hipótesis es que las células autólogas Adipose-Derivado Regenerativo CLos ADRC son una nueva opción para los pacientes que padecen retinitis pigmentosa. A diferencia de un fármaco con un único mecanismo de acción, los ADRC regulan la múltiples factores que contribuye a la pérdida de visión del paciente.

La piedra angular de nuestra hipótesis es que todos los sistemas del cuerpo están interrelacionados y son dependientes. Como tal, la disfunción multisistémica contribuye a las enfermedades degenerativas, incluida la RP ^{[1] [2] [3] [4] [5]}

En concreto, la desregulación multisistémica relacionada con la RP provoca:

1. Estrés oxidativo
2. Niveles reducidos de óxido nítrico
3. Inflamación sistémica elevada
4. Respuesta inmunitaria anómala
5. Desregulación metabólica
6. Disfunción endotelial
7. Deterioro mitocondrial
8. Disfunción autonómica^{[6] [7] [8] [9]}

Estas anomalías conducen a la apoptosis de los fotorreceptores de la retina y a la ceguera. ^[10]

IV Justificación del protocolo

Proponemos la prestación IV de ADRC basada en:

1. Un estudio con ratas que imita la RP humana demostró que la infusión IV es superior a la administración subretiniana. “Parece que las células madre ejercen su efecto en toda la retina cuando se administran sistémicamente. En comparación, la administración subretiniana de células, incluidas las derivadas de la médula ósea, suele dar lugar a un rescate de bastones y conos." (S. Wang, 2010) ^[11]
2. Un estudio en seres humanos con células madre mesenquimales del cordón umbilical (UCMSC) confirmó la viabilidad, la seguridad y los posibles beneficios de la administración sistémica de células madre. “La mayoría de los pacientes mejoraron su agudeza visual mejor corregida (AVMC) en los tres primeros meses. Las proporciones de pacientes con agudeza visual corregida mejorada o mantenida fueron 96,9%, 95,3%, 93,8%, 95,4%, 90,6% y 90,6% en el primer, segundo, tercer, sexto, noveno y duodécimo mes de seguimiento, respectivamente. La mayoría de los pacientes (81,3%) mantuvieron o mejoraron su agudeza visual durante 12 meses.” (T. Zhao, 2020). Los investigadores también plantearon que la ruptura de la barrera hematorretiniana (BHR) en la progresión de la RP podría permitir que las células infundidas llegaran al tejido retiniano dañado sin necesidad de una inyección directa en el ojo. ^{[12] [13] [14]}
3. Un estudio en el que se comparó la inyección intravenosa de UCMSC con la inyección directa de un esteroide reveló lo siguiente: “La infusión intravenosa de UCMSC muestra una acción lenta pero persistente en el alivio del EM [edema macular] y puede mejorar la función visual durante un periodo de tiempo más prolongado”.”^[15]
4. Un grupo japonés comparó los factores tróficos secretados por las ADRC frescas con los de las ASC (células madre mesenquimales derivadas del tejido adiposo) cultivadas, procedentes del mismo individuo. El estudio indica que las ADRC son más multifuncionales y potentes que las ASC cultivadas. Las ADRC liberaron una mayor variedad de citocinas o proteínas solubles en cantidades significativamente superiores a las de las ASC. ^[16]La comparación favorable mencionada anteriormente se extiende a las células madre mesenquimales (MSC) derivadas de otras fuentes, como la médula ósea, el cordón umbilical y la placenta.
5. Por el contrario, varios estudios sobre la inyección directa han descrito efectos adversos como desgarros retinianos y fibrosis. Por lo tanto, la infusión intravenosa presenta ventajas tanto en cuanto a la seguridad como a la administración.

Protocolo AMBROSE para las enfermedades de la retina:

1. Un cirujano plástico certificado por el colegio de médicos, mediante liposucción asistida por agua (WAL), extrae 400 cc de material liposuccionado. La WAL causa un trauma mínimo tanto al paciente como al tejido extraído, lo que se traduce en mayores rendimientos de ADRC y una mayor viabilidad.
2. El sistema Celution® separa las ADRC del lipoaspirado.
3. Una enfermera coloca un catéter intravenoso y administra manitol. El manitol es un alcohol de azúcar que bloquea temporalmente la barrera hemato-retiniana. Se trata de un procedimiento estándar para administrar fármacos en la parte posterior del ojo.
4. Los ADRC se administran por vía intravenosa en una infusión de 20 minutos.

La intervención ambulatoria dura unas cinco horas. La preparación de las células ocupa aproximadamente 2,5 de esas horas, durante las cuales el paciente descansa cómodamente.

 

 

ADRCs

El término «células regenerativas derivadas del tejido adiposo» (ADRC) hace referencia a un preparado de grado clínico de la fracción vascular estromal (SVF). La función inherente de las ADRC es mantener la homeostasis celular, tisular y sistémica.^{[17] [18] [19]}

Los ADRC constituyen una población celular heterogénea que incluye células madre mesenquimales, otras células progenitoras, fibroblastos, células T reguladoras y macrófagos. Esta mezcla contiene un alto porcentaje de células endoteliales, células progenitoras endoteliales, macrófagos y leucocitos.

Tras dirigirse a una zona inflamatoria, las ADRC liberan un secretoma que contiene cientos de citocinas y factores de crecimiento en el microambiente afectado. Las células endógenas envían señales de vuelta a las ADRC.

Esta interacción indica a los tipos de células necesarios para la reparación que se activen, y a aquellos que no son necesarios (o que resultan perjudiciales) que se desactiven. Dicho de otro modo, la gran variedad de agentes biológicos presentes en el secretoma restablece la estabilidad celular y la homeostasis.

 

ADRC: el «Miracle-Gro» para la reparación de los nervios

Miracle-Gro aporta a las plantas de tu jardín los nutrientes que necesitan para desarrollar raíces, tallos, pétalos y hojas sanos. Del mismo modo que hay situaciones en las que abonamos una planta que carece de nutrientes esenciales, los ADRC secretan factores de crecimiento fundamentales para la salud de nuestro cerebro, corazón, músculos, nervios y demás órganos a medida que envejecemos. ^[20]

Uno de estos grupos está formado por los factores neurotróficos (NTF). Neuro se refiere a los nervios, mientras que trófica proviene del griego antiguo trophikósque significa "de alimento o nutritivo". En otras palabras, los NTF alimentan nuestras neuronas y nervios con nutrientes.

Cabe destacar que el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) estimula la formación de nuevas neuronas, las conexiones entre las células nerviosas y los nervios. Además, repara la vaina de mielina que rodea los nervios. Por otra parte, esta extraordinaria molécula tiene propiedades antiinflamatorias y antiapoptóticas. La disminución de los niveles de BDNF se asocia con la progresión de la RP. ^{[21] [22] [23] [24] [25]}

Cabe destacar el reciente descubrimiento de células neuroinmunes en las ADRC. Las células neuroinmunes inervan los tejidos y liberan BDNF.^[26] Además, otras células del tejido adiposo secretan una gran cantidad de factores neurotróficos.

Los estudios en humanos muestran que los ADRC liberan factores que:

• Reducir la expresión de los marcadores inflamatorios y autoinmunes, entre los que se incluyen, entre otros, el TNF-α y los TH17.
• Reducir la producción de Endotelina-1, un conocido constrictor de los vasos sanguíneos y culpable en subconjuntos de pacientes con RP.
• Entre ellos se encuentran el factor de crecimiento placentario (PGF), el factor derivado de células estromales 1 (SDF-1) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), todos los cuales contribuyen al crecimiento y la estabilización de nuevos vasos sanguíneos. Estos factores de crecimiento también tienen propiedades antiinflamatorias y antiapoptóticas.
• Favorece la transformación de los macrófagos M1 inflamatorios en macrófagos M2 antiinflamatorios a través de la prostaglandina E2 (PGE2).

 

Penetración de la barrera hemato-retiniana

Una de las principales preocupaciones de médicos y pacientes en relación con las enfermedades oculares es si las células madre adultas pueden administrarse de forma no invasiva y atravesar con seguridad la barrera hematorretiniana (BRB), una extensión de la barrera hematoencefálica. La BRB protege nuestro cerebro, nuestros ojos y el canal espinal de los invasores microbianos. Es la versión de Fort Knox de nuestro sistema nervioso central. Sin embargo, en lugar de una estructura de hormigón revestida de granito, las células epiteliales y endoteliales recubren la parte exterior e interior de la barrera hematorretiniana, respectivamente. ^[27]

Tres mecanismos permiten la migración de las MSC y del secretoma ADRC a la parte posterior del ojo.

1. El manitol, un alcohol de azúcar seguro, abre temporalmente la barrera hematoencefálica.
2. Las ADRC liberan citocinas que atraviesan la barrera hematoencefálica.
3. Las MSC tienen la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. ^{[28] [29]}

Los vasos linfáticos son paralelos al sistema vascular, por lo que mayo proporcionan una vía por la que las células madre migran desde el bazo, eludiendo así la barrera hematoencefálica. ^[30]

El sistema Celution es un «laboratorio en una caja» cerrado y estéril. Celution permite obtener ADRC autólogas de grado clínico a partir del lipoaspirado en el propio centro de atención.

Celution ha sido autorizado para su uso clínico en más de 40 países, entre ellos el Reino Unido, Japón, Corea del Sur, Nueva Zelanda y los países de la Unión Europea. Además, la FDA ha autorizado el uso de Celution en nueve ensayos clínicos.

Desde que Celution se autorizó en Europa y Japón en 2007, no se han notificado efectos adversos relacionados con las células en ensayos, estudios o en el uso clínico.^[32]

 

 

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