Résumé
Nous émettons ici l'hypothèse que les cellules régénératives autologues issues du tissu adipeux (ADRC) constituent une nouvelle option pour les patients atteints de rétinite pigmentaire. Contrairement à un médicament doté d'un mécanisme d'action unique, les ADRC régulent la plusieurs facteurs contribuant à la perte de la vue d'un patient.

Contexte
En 1857, le Dr Donders a identifié un ensemble de troubles oculaires incurables qu’il a baptisés « rétinite pigmentaire » (RP). Mais les choses n'étaient pas aussi simples : par la suite, les chercheurs ont découvert plus de 100 gènes pouvant présenter des mutations à l'origine de la rétinite pigmentaire. Cependant, ces anomalies génétiques n'expliquent pas tout ; la moitié des cas de RP ne présentent ni antécédents familiaux ni explication.

Pourtant, malgré la complexité de la maladie, des chercheurs compétents ont établi une carte du processus de dégénérescence de la RP. La rétinite est une inflammation de la rétine. Cette inflammation entraîne une spirale de dégénérescence de la rétine et du nerf optique.

Processus de réparation de l'ADRC
En présence d'une infection, d'une blessure ou d'une maladie, les ADRC se dirigent vers les sites d'inflammation et initient un processus de réparation par le biais de multiples mécanismes d'action.

Il est temps d'opter pour une nouvelle option
Les développeurs de médicaments et de thérapies géniques continuent de poursuivre le modèle "une molécule ou un gène pour une maladie" pour la RP, qui a échoué. Cette approche minimaliste n'a pas permis de produire un médicament ou une thérapie génique qui modifie la progression de la maladie ou améliore l'acuité visuelle corrigée (BCVA) des patients.

Dans la réalité, les 100 000 personnes aux États-Unis chez qui une RP a été diagnostiquée ne disposent d’aucun traitement permettant de ralentir, de stabiliser ou d’inverser la progression de la maladie. La plupart d’entre elles sont donc légalement aveugles dès l’âge de 40 ans. Par conséquent, les patients ont besoin d’une nouvelle prise en charge standard, quelle que soit la mutation génétique ou toute autre cause sous-jacente de la RP.

Hypothèse
Ici, nous émettons l'hypothèse que les vaccins autologues de la Adipose-Ddérivé Régénératrice CLes ADRC constituent une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de rétinite pigmentaire. Contrairement à un médicament doté d’un mécanisme d’action unique, les ADRC régulent la plusieurs facteurs contribuant à la perte de la vue chez un patient.

La pierre angulaire de notre hypothèse est que tous les systèmes de l'organisme sont interdépendants et dépendants. En tant que tel, le dysfonctionnement multisystémique contribue aux maladies dégénératives, y compris la polyarthrite rhumatoïde. ^{[1] [2] [3] [4] [5]}

Plus précisément, la dysrégulation multisystémique liée à la RP se traduit par :

1. Stress oxydatif
2. Baisse des taux d'oxyde nitrique
3. Inflammation systémique accrue
4. Réponse immunitaire anormale
5. Dérèglement métabolique
6. Dysfonctionnement endothélial
7. Altération mitochondriale
8. Dysfonctionnement du système nerveux autonome^{[6] [7] [8] [9]}

Ces anomalies entraînent l'apoptose des photorécepteurs de la rétine et la cécité. ^[10]

IV Justification du protocole
Nous proposons de fournir des ADRC par voie intraveineuse sur la base des éléments suivants

1. Une étude sur des rats imitant le RP humain a démontré que la perfusion IV est supérieure à l'administration sous-rétinienne. “Il semblerait que les cellules souches exercent leur effet sur l'ensemble de la rétine lorsqu'elles sont administrées par voie systémique. En comparaison, l'administration sous-rétinienne de cellules, y compris de cellules dérivées de la moelle osseuse, permet généralement de sauver les bâtonnets et les cônes" (S. Wang, 2010) ^[11]
2. Une étude menée chez l'homme sur les cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical (UCMSC) a confirmé la faisabilité, la sécurité et les bénéfices potentiels de l'administration systémique de cellules souches. “La plupart des patients ont amélioré leur meilleure acuité visuelle corrigée (BCVA) au cours des trois premiers mois. Les proportions de patients ayant amélioré ou maintenu leur BCVA étaient respectivement de 96,9%, 95,3%, 93,8%, 95,4%, 90,6% et 90,6% aux 1er, 2e, 3e, 6e, 9e et 12e mois de suivi. La plupart des patients (81,3%) ont conservé ou amélioré leur acuité visuelle pendant 12 mois.” (T. Zhao, 2020). Les chercheurs ont également émis l’hypothèse que la rupture de la barrière hémato-rétinienne (BHR) au cours de l’évolution de la RP pourrait permettre aux cellules injectées d’atteindre le tissu rétinien lésé sans qu’il soit nécessaire de procéder à une injection directe dans l’œil. ^{[12] [13] [14]}
3. Une étude comparant l'injection intraveineuse de cellules souches mésenchymateuses du cordon ombilical (UCMSC) à l'injection directe d'un stéroïde a montré que : “ La perfusion intraveineuse d’UCMSC exerce une action lente mais persistante dans le soulagement de l’œdème maculaire (ME) et peut améliorer la fonction visuelle sur une période plus longue. ”^[15]
4. Une équipe japonaise a comparé les facteurs trophiques sécrétés par des ADRC fraîches à ceux sécrétés par des ASC (cellules souches mésenchymateuses d'origine adipeuse) mises en culture, provenant toutes deux du même individu. L'étude indique que les ADRC sont plus multifonctionnelles et plus puissantes que les cellules ASC cultivées. Les ADRC ont libéré une plus grande variété de cytokines ou de protéines solubles en quantités nettement supérieures à celles des ASC. ^[16]
   La comparaison favorable mentionnée ci-dessus s'étend aux CSM issues d'autres sources, telles que la moelle osseuse, le cordon ombilical et le placenta.
5. À l'inverse, plusieurs études portant sur l'injection directe ont fait état d'effets indésirables tels que des déchirures rétiniennes et une fibrose. Par conséquent, la perfusion intraveineuse présente des avantages tant en termes de sécurité que d'administration.

 

Protocole AMBROSE pour les maladies rétiniennes :

1. Un chirurgien plasticien certifié, recourant à la liposuccion assistée par eau (WAL), prélève 400 cc de lipoaspirat. La technique WAL entraîne un traumatisme minimal pour le patient et le tissu prélevé, ce qui se traduit par des rendements d'ADRC plus élevés et une meilleure viabilité.
2. Le système Celution permet d'extraire les ADRC du lipoaspirat.
3. Une infirmière pose un cathéter intraveineux et administre du mannitol. Le mannitol est un alcool de sucre qui perturbe temporairement la barrière hémato-rétinienne. Il s'agit d'une pratique standard pour l'administration de médicaments dans le fond de l'œil.
4. Les ADRC sont administrés par voie intraveineuse au cours d'une perfusion de 20 minutes.

 

L'intervention ambulatoire dure environ cinq heures. La préparation des cellules prend environ deux heures et demie, pendant lesquelles le patient se repose confortablement.

 

 

ADRC
Le terme « cellules régénératives d'origine adipeuse » (ADRC) désigne une préparation de qualité clinique issue de la fraction vasculaire stromale (SVF). Le rôle intrinsèque des ADRC est de maintenir l'homéostasie cellulaire, tissulaire et systémique.^{[17] [18] [19]}

 

Les ADRC constituent une population cellulaire hétérogène, comprenant des cellules souches mésenchymateuses, d'autres cellules progénitrices, des fibroblastes, des lymphocytes T régulateurs et des macrophages. Ce mélange comprend un pourcentage élevé de cellules endothéliales, de cellules progénitrices endothéliales, de macrophages et de leucocytes.

Après s'être dirigées vers un site inflammatoire, les ADRC libèrent dans le microenvironnement pathologique un sécrétome contenant des centaines de cytokines et de facteurs de croissance. Les cellules endogènes renvoient ensuite des signaux aux ADRC.

Cette interaction ordonne aux différents types de cellules nécessaires à la réparation de s’activer – et à celles qui ne sont pas nécessaires (ou qui sont nocives) de se mettre en veille. En d’autres termes, la multitude d’agents biologiques présents dans le sécrétome rétablit la stabilité cellulaire et l’homéostasie.

 

 

Les ADRC : un « Miracle-Gro » pour la régénération des nerfs
Miracle-Gro apporte à vos plantes de jardin les nutriments dont elles ont besoin pour développer des racines, des tiges, des pétales et des feuilles en bonne santé. Tout comme on fertilise parfois une plante qui manque de nutriments essentiels, les ADRC sécrètent des facteurs de croissance indispensables à la santé de notre cerveau, de notre cœur, de nos muscles, de nos nerfs et ainsi de suite à mesure que nous vieillissons. ^[20]

L'un de ces groupes est composé de facteurs neurotrophiques (GTN). Neuro fait référence aux nerfs, tandis que trophique vient du grec ancien trophikósqui signifie "de la nourriture ou de l'alimentation". En d'autres termes, les NTF alimentent nos neurones et nos nerfs en nutriments.

Il convient notamment de noter que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) stimule la formation de nouveaux neurones, les connexions entre les cellules nerveuses et les nerfs. Il répare également la gaine de myéline qui entoure les nerfs. De plus, cette molécule remarquable possède des propriétés anti-inflammatoires et anti-apoptotiques. Une baisse des taux de BDNF est corrélée à la progression de la RP. ^{[21] [22] [23] [24] [25]}

La découverte récente de cellules neuro-immunes dans les ADRC est remarquable. Les cellules neuro-immunes innervent les tissus et libèrent du BDNF.^[26] Par ailleurs, d’autres cellules du tissu adipeux sécrètent une grande quantité de facteurs neurogénératifs.

 Des études humaines montrent que les ADRC libèrent des facteurs qui :

• Réduire l'expression des marqueurs inflammatoires et auto-immuns, notamment, mais sans s'y limiter, le TNF-α et les TH17,
• Réduire la production d'endothéline-1, un constricteur connu des vaisseaux sanguins et un coupable dans des sous-ensembles de patients atteints de RP.
• Parmi ceux-ci figurent le facteur de croissance placentaire (PGF), le facteur dérivé des cellules stromales 1 (SDF-1) et le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), qui contribuent tous à la croissance et à la stabilisation des nouveaux vaisseaux sanguins. Ces facteurs de croissance possèdent également des propriétés anti-inflammatoires et anti-apoptotiques.
• Favoriser la transition des macrophages M1 inflammatoires vers des macrophages M2 anti-inflammatoires grâce à la prostaglandine E2 (PGE2).

 

Perméabilité de la barrière hémato-rétinienne
Une préoccupation essentielle des médecins et des patients concernant les maladies oculaires est de savoir si les cellules souches adultes peuvent être administrées de manière non invasive et traverser en toute sécurité la barrière hémato-rétinienne (B-R-B), une extension de la barrière hémato-encéphalique (sang-cerveau). La B-R-B protège le cerveau, les yeux et le canal rachidien des envahisseurs microbiens. C'est la version de Fort Knox de notre système nerveux central. Toutefois, au lieu d'une structure en béton revêtue de granit, les cellules épithéliales et endothéliales tapissent respectivement la barrière hémato-rétinienne externe et la barrière hémato-rétinienne interne. ^[27]

Trois mécanismes permettent la migration des CSM et du sécrétome ADRC dans le fond de l'œil.

1. Le mannitol, un sucre-alcool sans danger, ouvre temporairement le B-B-B.
2. Les ADRC libèrent des cytokines qui pénètrent dans le B-B-B,
3. Les CSM possèdent la capacité de franchir le B-B-B. ^{[28] [29]}

Les vaisseaux lymphatiques étant parallèles au système vasculaire, ils peut être une voie par laquelle les cellules souches migrent de la rate pour contourner également la barrière hémato-encéphalique. ^[30]

L'âge et les CRDA
Bien que le vieillissement soit une défaillance des cellules souches, les ADRC présentes dans la graisse sous-cutanée restent accessibles, abondantes et puissantes tout au long de la vie. (J. Willerson et al. Buying New Soul 2013) ^[31] Les ADRC autologues sont donc efficaces chez les patients âgés.

Sécurité
Le Celution System® est un laboratoire fermé et stérile en boîte. Celution libère des ADRC autologues de qualité clinique à partir de lipoaspirats sur le lieu de soins.

Plus de 40 pays ont approuvé l'utilisation clinique de Celution, dont le Royaume-Uni, l'Union européenne, le Japon, la Corée du Sud et la Nouvelle-Zélande. En outre, la FDA a approuvé Celution pour neuf essais cliniques.

Depuis l'autorisation de Celution en Europe et au Japon en 2007, aucun effet indésirable lié aux cellules n'a été signalé dans les essais, les études et l'utilisation clinique. ^[32]

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[2] Tracey K Le réflexe inflammatoire Nature Vol 420 19/26 Décembre 2002

[3] Blaszkiewicz et al. L'implication des cellules neuro-immunes dans l'innervation adipeuse Mol Med (2020) 26:126

[4] Simora N et al. The Role of the Immune System in Metabolic Health and Disease Cell Metabolism 25, March 7, 2017

[5] Amiya E MD PHD et al The Relationship between Vascular Function and the Autonomic Nervous System Ann Vasc Dis Vol. 7, No. 2 ; 2014 ; pp 109-119 Mois en ligne 16 mai 2014

[6] Okita A, Murakami Y, Shimokawa S, et al. Changes of serum inflammatory molecules and their relationships with visual function in retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020;61(11):30.

[7] Vinik A I Le chef d'orchestre autonome Juin2012 Volume3 Article71 13

[8] Limoli P G et al. Antioxidant and Biological Properties of Mesenchymal Cells Used for Therapy in Retinitis Pigmentosa Antioxidants 2020, 9, 983

[9] Sorrentino FS, Bonifazzi C, Paolo P Le rôle du système endothéline dans la dysrégulation vasculaire impliquée dans la rétinite pigmentaire Journal of Ophthalmology Volume 2015, Article ID 405234

[10] Murakami, Y et al, (2018), C-Reactive protein and progression of vision loss in retinitis pigmentosa. Acta Ophthalmol, 96 : e174-e179.

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[12] Zhao T et al. Intravenous Infusion of Umbilical Cord Mesenchymal StemCells Maintains and Partially Improves Visual Function in Patients with Advanced Retinitis Pigmentosa STEM CELLS AND DEVELOPMENT Volume 29, Number 16, 2020 (Infusion intraveineuse de cellules souches mésenchymateuses de cordon ombilical maintient et améliore partiellement la fonction visuelle chez les patients atteints de rétinite pigmentaire avancée).

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[14] Lang M et al. Vascular dysfunction in retinitis pigmentosa Acta Ophthalmol. 2019 : 97 : 660-664

[15] Zhao T, Lie H, Wang F, Liu Y, Meng X, Yin Z and Li S (2021) Comparative Study of a Modified Sub-Tenon's Capsule Injection of Triamcinolone Acetonide and the Intravenous Infusion of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Retinitis Pigmentosa Combined with Macular Edema (Étude comparative d'une injection modifiée de triamcinolone acétonide dans une capsule sousténonienne et de la perfusion intraveineuse de cellules souches mésenchymateuses de cordon ombilical dans la rétinite pigmentaire combinée à un œdème maculaire). Front. Pharmacol. 12:694225.

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