Zusammenfassung

Wir stellen hier die Hypothese auf, dass autologe regenerative Zellen aus Fettgewebe (ADRCs) eine neue Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit Retinitis pigmentosa darstellen. Im Gegensatz zu einem Medikament mit einem einzigen Wirkmechanismus regulieren ADRCs die mehrere Faktoren die zum Verlust des Sehvermögens eines Patienten beitragen.

Im Jahr 1857 identifizierte Dr. Donders eine Gruppe unheilbarer Augenerkrankungen, die er als Retinitis pigmentosa (RP) bezeichnete. Doch so einfach war es nicht: In der Folge entdeckten Forscher über 100 Gene, die Mutationen enthalten können, die zu Retinitis pigmentosa führen. Doch genetische Anomalien erklären nicht alles; bei der Hälfte der RP-Fälle fehlen familiäre Vorbelastungen und Erklärungsansätze.

Doch trotz der Komplexität der Krankheit haben fähige Forscher den degenerativen Prozess der RP aufgezeichnet. Retinitis bedeutet eine Entzündung der Netzhaut. Diese Entzündung führt zu einer Spirale der Degeneration der Netzhaut und des Sehnervs.

Im Falle einer Infektion, Verletzung oder Krankheit siedeln sich ADRCs an den Entzündungsherden an und leiten über verschiedene Wirkmechanismen einen Reparaturprozess ein.

Zeit für eine neue Option

Die Entwickler von Medikamenten und Gentherapien verfolgen weiterhin das gescheiterte "ein Molekül oder Gen für ein Krankheitsmodell" für RP. Dieser minimalistische Ansatz hat nicht zu einem Medikament oder einer Gentherapie geführt, die das Fortschreiten der Krankheit verändert oder die bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) der Patienten verbessert.

In der Realität gibt es für die 100.000 Menschen in den USA, bei denen RP diagnostiziert wurde, keine Behandlungsmöglichkeit, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt, stabilisiert oder umkehrt. Stattdessen gelten die meisten von ihnen bereits im Alter von 40 Jahren als blind im Sinne des Gesetzes. Daher benötigen die Patienten einen neuen Behandlungsstandard, unabhängig von der Genmutation oder einer anderen zugrunde liegenden Ursache der RP.

Hypothese

Hier stellen wir die Hypothese auf, dass autologes Adipose-Derived Regenerative CADRCs (Adjuvante Diagnostik- und Behandlungszentren) stellen eine neue Option für Patienten dar, die mit Retinitis pigmentosa leben. Im Gegensatz zu einem Medikament mit einem einzigen Wirkmechanismus regulieren ADRCs die mehrere Faktoren die zum Sehverlust eines Patienten beitragen.

Der Eckpfeiler unserer Hypothese ist, dass alle Systeme des Körpers miteinander verbunden und voneinander abhängig sind. Daher trägt die Dysfunktion mehrerer Systeme zu degenerativen Krankheiten, einschließlich RP, bei. ^{[1] [2] [3] [4] [5]}

Insbesondere führt die RP-bedingte Multisystem-Dysregulation zu:

1. Oxidativer Stress
2. Verringerte Stickstoffmonoxidwerte
3. Erhöhte systemische Entzündung
4. Anormale Immunreaktion
5. Stoffwechselstörung
6. Endotheliale Dysfunktion
7. Mitochondriale Funktionsstörung
8. Autonome Dysfunktion^{[6] [7] [8] [9]}

Diese Anomalien führen zur Apoptose der retinalen Photorezeptoren und zur Erblindung. ^[10]

IV Protokoll Grundprinzipien

Wir schlagen eine IV-Lieferung von ADRCs auf der Grundlage von:

1. Eine Rattenstudie, die die menschliche RP nachahmt, hat gezeigt, dass die intravenöse Infusion der subretinalen Verabreichung überlegen ist. “Es scheint, dass Stammzellen ihre Wirkung auf die gesamte Netzhaut ausüben, wenn sie systemisch verabreicht werden. Im Vergleich dazu führt die subretinale Verabreichung von Zellen, einschließlich Zellen aus dem Knochenmark, normalerweise zu einer Rettung der Stäbchen und Zapfen. (S. Wang, 2010) ^[11]
2. Eine Studie am Menschen mit mesenchymalen Stammzellen aus der Nabelschnur (UCMSCs) bestätigte die Durchführbarkeit, Sicherheit und potenziellen Vorteile einer systemischen Verabreichung von Stammzellen. “Die meisten Patienten verbesserten ihre bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) in den ersten drei Monaten. Der Anteil der Patienten mit verbessertem oder gleichbleibendem Visus betrug 96,9%, 95,3%, 93,8%, 95,4%, 90,6% bzw. 90,6% bei der Nachuntersuchung nach dem ersten, zweiten, dritten, sechsten, neunten und zwölften Monat. Die meisten Patienten (81,3%) behielten ihre Sehschärfe über 12 Monate bei oder verbesserten sie.” (T. Zhao, 2020). Die Forscher stellten außerdem die Hypothese auf, dass der Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-Schranke (BRB) im Verlauf der RP es den infundierten Zellen ermöglichen könnte, das geschädigte Netzhautgewebe zu erreichen, ohne dass eine direkte Injektion in das Auge erforderlich wäre. ^{[12] [13] [14]}
3. Eine Studie zum Vergleich der intravenösen Injektion von UCMSCs mit der direkten Injektion eines Steroids ergab: “Die intravenöse Infusion von UCMSC zeigt eine langsame, aber anhaltende Wirkung bei der Linderung eines ME [Makulaödems] und kann die Sehfunktion über einen längeren Zeitraum verbessern.”^[15]
4. Eine japanische Forschungsgruppe verglich die von frischen ADRCs und von kultivierten ASCs (aus Fettgewebe gewonnene mesenchymale Stammzellen) derselben Person ausgeschütteten trophischen Faktoren. Die Studie deutet darauf hin, dass ADRCs multifunktionaler und wirksamer sind als kultivierte ASCs. ADRCs setzten eine größere Vielfalt an Zytokinen oder löslichen Proteinen in deutlich höheren Mengen frei als ASCs. ^[16]Der oben erwähnte positive Vergleich gilt auch für MSCs aus anderen Quellen, wie beispielsweise Knochenmark, Nabelschnur und Plazenta.
5. Umgekehrt wurden in mehreren Studien zur Direktinjektion unerwünschte Ereignisse wie Netzhautrisse und Fibrose berichtet. Daher bietet die intravenöse Infusion sowohl hinsichtlich der Sicherheit als auch der Verabreichung Vorteile.

AMBROSE-Protokoll für Netzhauterkrankungen:

1. Ein staatlich geprüfter plastischer Chirurg entnimmt mittels wasserunterstützter Liposuktion (WAL) 400 cm³ Liposuktionssekret. Die WAL verursacht nur minimale Verletzungen beim Patienten und am entnommenen Gewebe, was zu höheren ADRC-Ausbeuten und einer besseren Lebensfähigkeit führt.
2. Das Celution®-System trennt die ADRCs vom Liposuktat ab.
3. Eine Pflegekraft legt einen IV-Katheter und verabreicht Mannitol. Mannitol ist ein Zuckeralkohol, der die Blut-Retina-Schranke vorübergehend durchbricht. Es handelt sich um eine Standardbehandlung zur Verabreichung von Medikamenten in den Augenhintergrund.
4. Die ADRCs werden intravenös über eine 20-minütige Infusion verabreicht.

Der ambulante Eingriff dauert etwa fünf Stunden. Die Zellvorbereitung nimmt davon etwa 2,5 Stunden in Anspruch, während derer sich der Patient bequem ausruhen kann.

 

 

ADRCs

Der Begriff „adipose-derived regenerative cells“ (ADRCs) bezeichnet ein Präparat der stromalen vaskulären Fraktion (SVF) in klinischer Qualität. Die eigentliche Funktion der ADRCs besteht darin, die zelluläre, gewebliche und systemische Homöostase aufrechtzuerhalten.^{[17] [18] [19]}

ADRCs sind eine heterogene Zellpopulation, zu der mesenchymale Stammzellen, andere Vorläuferzellen, Fibroblasten, regulatorische T-Zellen und Makrophagen gehören. Die Mischung enthält einen hohen Anteil an Endothelzellen, endothelialen Vorläuferzellen, Makrophagen und Leukozyten.

Nachdem sie sich an einer Entzündungsstelle angesiedelt haben, geben die ADRCs ein Sekretom ab, das Hunderte von Zytokinen und Wachstumsfaktoren enthält, und geben es in die erkrankte Mikroumgebung ab. Die endogenen Zellen senden Signale zurück an die ADRCs.

Diese Wechselwirkung veranlasst die für die Reparatur benötigten einzelnen Zelltypen, ihre Aktivität zu aktivieren – und diejenigen, die nicht benötigt werden (oder schädlich sind), ihre Aktivität einzustellen. Anders ausgedrückt: Die Vielzahl der biologischen Wirkstoffe im Sekretom stellt die zelluläre Stabilität und Homöostase wieder her.

 

ADRCs – „Miracle-Gro“ für die Nervenregeneration

Miracle-Gro versorgt die Pflanzen in Ihrem Garten mit den Nährstoffen, die sie benötigen, um gesunde Wurzeln, Stängel, Blütenblätter und Blätter zu bilden. Genauso wie es Situationen gibt, in denen wir eine Pflanze düngen, der wichtige Nährstoffe fehlen, scheiden ADRCs Wachstumsfaktoren aus, die für die Gesundheit unseres alternden Gehirns, Herzens, unserer Muskeln, Nerven und so weiter unerlässlich sind. ^[20]

One such group consists of neurotrophic factors (NTFs). Neuro bezieht sich auf Nerven, während trophische stammt aus dem Altgriechischen trophikósDas Wort "NTF" bedeutet "aus Nahrung oder Nahrung". Mit anderen Worten: NTFs versorgen unsere Neuronen und Nerven mit Nährstoffen.

Insbesondere der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF) regt die Bildung neuer Neuronen, Nervenzellverbindungen und Nerven an. Außerdem repariert er die Myelinscheide, die die Nerven umgibt. Darüber hinaus wirkt dieses bemerkenswerte Molekül entzündungshemmend und beugt der Zellsterbung vor. Verminderte BDNF-Spiegel stehen in Zusammenhang mit dem Fortschreiten der RP. ^{[21] [22] [23] [24] [25]}

Eine kürzlich gemachte Entdeckung von Neuroimmunzellen in ADRCs ist bemerkenswert. Neuroimmunzellen innervieren das Gewebe und setzen BDNF frei.^[26] Darüber hinaus scheiden andere Zellen im Fettgewebe eine Vielzahl von neurogenerativen Faktoren aus.

Studien am Menschen zeigen, dass ADRCs Faktoren freisetzen, die:

• Entzündungs- und Autoimmunmarker herunterregulieren, darunter unter anderem TNF-α und TH17.
• Verringerung der Produktion von Endothelin-1, einem bekannten Verenger der Blutgefäße, der bei einer Untergruppe von RP-Patienten eine Rolle spielt.
• Dazu gehören der Plazenta-Wachstumsfaktor (PGF), der von Stromazellen stammende Faktor-1 (SDF-1) und der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), die alle das Wachstum und die Stabilisierung neuer Blutgefäße unterstützen. Diese Wachstumsfaktoren wirken zudem entzündungshemmend und apoptosehemmend.
• Förderung des Übergangs von entzündungsfördernden M1-Makrophagen zu entzündungshemmenden M2-Makrophagen durch Prostaglandin E2 (PGE2).

 

Durchdringen der Blut-Netzhaut-Schranke

Ein zentrales Anliegen von Ärzten und Patienten im Zusammenhang mit Augenerkrankungen ist die Frage, ob adulte Stammzellen nicht-invasiv verabreicht werden können und die Blut-Netzhaut-Schranke (BRB) – eine Erweiterung der Blut-Hirn-Schranke – sicher überwinden können. Die BRB schützt unser Gehirn, unsere Augen und den Wirbelkanal vor mikrobiellen Eindringlingen. Sie ist sozusagen das „Fort Knox“ unseres zentralen Nervensystems. Doch statt einer mit Granit ausgekleideten Betonkonstruktion wird die äußere bzw. innere Blut-Netzhaut-Schranke von Epithel- und Endothelzellen ausgekleidet. ^[27]

Drei Mechanismen ermöglichen die Migration von MSZ und dem ADRC-Sekretom in den Augenhintergrund.

1. Mannitol, ein unbedenklicher Zuckeralkohol, öffnet vorübergehend die Blut-Hirn-Schranke.
2. ADRCs setzen Zytokine frei, die die Blut-Hirn-Schranke passieren.
3. MSCs sind in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. ^{[28] [29]}

Da die Lymphgefäße parallel zum Gefäßsystem verlaufen, sind sie Mai einen Weg bereitstellen, über den Stammzellen aus der Milz wandern und dabei die Blut-Hirn-Schranke umgehen. ^[30]

The Celution System is a closed, sterile lab-in-a-box. Celution liberates autologous clinical-grade ADRCs from lipoaspirate at the point of care.

Celution ist in mehr als 40 Ländern für den klinischen Einsatz zugelassen, darunter das Vereinigte Königreich, Japan, Südkorea, Neuseeland und Länder der Europäischen Union. Darüber hinaus hat die FDA Celution für neun klinische Studien zugelassen.

Seit der Zulassung von Celution in Europa und Japan im Jahr 2007 wurden in klinischen Studien, Untersuchungen oder im klinischen Einsatz keine zellbezogenen unerwünschten Ereignisse gemeldet.^[32]

 

 

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