الملخص

في هذا السياق، نفترض أن الخلايا التجديدية المستمدة من الأنسجة الدهنية الذاتية (ADRCs) تمثل خيارًا جديدًا للمرضى المصابين بالتهاب الشبكية الصباغي. وعلى عكس الأدوية التي تعتمد على آلية عمل واحدة، فإن الخلايا التجديدية المستمدة من الأنسجة الدهنية الذاتية تنظم عوامل متعددة المساهمة في فقدان المريض لبصره.

في عام 1857، حدد الدكتور دوندرز مجموعة من اضطرابات العين المستعصية التي أطلق عليها اسم «التهاب الشبكية الصباغي» (RP). لكن الأمر لم يكن بهذه البساطة: فقد اكتشف الباحثون لاحقًا أكثر من 100 جين يمكن أن تحتوي على طفرات تؤدي إلى الإصابة بالالتهاب الشبكي الصباغي. لكن التشوهات الجينية لا تفسر كل شيء؛ فنصف حالات الالتهاب الشبكي الصباغي تفتقر إلى تاريخ عائلي وتفسير.

ومع ذلك، وعلى الرغم من تعقيدات المرض، إلا أن الباحثين القادرين على تحديد العملية التنكسية لالتهاب الشبكية الروماتيزمي. التهاب الشبكية يعني التهاب الشبكية. يؤدي هذا الالتهاب إلى دوامة من التنكس في الشبكية والعصب البصري.

في حالة وجود عدوى أو إصابة أو مرض، تستقر الخلايا الجذعية في مواقع الالتهاب وتبدأ عملية الإصلاح من خلال آليات عمل متعددة.

حان الوقت لخيار جديد

يستمر مطورو العلاج الدوائي والجيني في متابعة "نموذج "جزيء واحد أو جين واحد لمرض واحد" الفاشل لعلاج الرمد. لم ينتج عن هذا النهج البسيط أي دواء أو علاج جيني يغير من تطور المرض أو يحسن من حدة البصر المصححة لدى المرضى.

في الواقع، لا يتوفر للـ 100,000 شخص في الولايات المتحدة الذين تم تشخيص إصابتهم بمرض التصلب الشبكي (RP) أي خيار لإبطاء تقدم المرض أو تثبيته أو عكس مساره. وبدلاً من ذلك، يصبح معظمهم مصابين بالعمى القانوني بحلول سن الأربعين. ولذلك، يحتاج المرضى إلى معيار جديد للرعاية بغض النظر عن الطفرة الجينية أو أي سبب أساسي آخر لمرض التصلب الشبكي.

الفرضية

ونفترض هنا أن Aثنائي البوصة-Dمشتق Rالتوليد Cتُعدّ خلايا ADRC خيارًا جديدًا للمرضى المصابين بالتهاب الشبكية الصباغي. وعلى عكس الأدوية التي تعتمد على آلية عمل واحدة، تعمل خلايا ADRC على تنظيم عوامل متعددة مما يسهم في فقدان المريض لبصره.

إن حجر الزاوية في فرضيتنا هو أن جميع أجهزة الجسم مترابطة ومترابطة وتعتمد على بعضها البعض. وعلى هذا النحو، يساهم الخلل الوظيفي متعدد الأجهزة في الإصابة بالأمراض التنكسية، بما في ذلك الروماتيزم الموضعي ^{[1] [2] [3] [4] [5]}

وعلى وجه التحديد، ينتج عن الخلل المتعدد الأجهزة المرتبط بالـ RP على وجه التحديد:

1. الإجهاد التأكسدي
2. انخفاض مستويات أكسيد النيتريك
3. ارتفاع مستوى الالتهاب الجهازي
4. استجابة مناعية غير طبيعية
5. اختلال التمثيل الغذائي
6. اختلال وظيفة الخلايا البطانية
7. ضعف الميتوكوندريا
8. الخلل الوظيفي في الجهاز العصبي اللاإرادي^{[6] [7] [8] [9]}

تؤدي هذه التشوهات إلى موت الخلايا المبرمج للمستقبلات الضوئية في الشبكية والعمى. ^[10]

الأساس المنطقي للبروتوكول الرابع

نحن نقترح التسليم الرابع لمراكز إعادة التأهيل وإعادة التأهيل على أساس:

1. أظهرت دراسة أجريت على الفئران تحاكي الفئران التي تحاكي الرنين المغناطيسي البشري أن التسريب الوريدي أفضل من التسريب تحت الشبكية. “يبدو أن الخلايا الجذعية تمارس تأثيرها على شبكية العين بأكملها عند إعطائها بشكل نظامي. وبالمقارنة، فإن إعطاء الخلايا تحت الشبكية بما في ذلك الخلايا المشتقة من نخاع العظم عادة ما يؤدي إلى إنقاذ القضيب والمخروط" (S. Wang، 2010) ^[11]
2. أكدت دراسة أجريت على البشر حول الخلايا الجذعية الوسيطة في الحبل السري (UCMSCs) جدوى وسلامة وفوائد الخلايا الجذعية التي تُعطى عن طريق الجهاز الدوري. “تحسن معظم المرضى الذين تحسنت لديهم أفضل حدة بصر مصححة (BCVA) في الأشهر الثلاثة الأولى. كانت نسب المرضى الذين تحسنت لديهم أو حافظوا على تحسن حدة الإبصار لديهم 96.91 ضعفًا و95.31 ضعفًا و93.81 ضعفًا و95.41 ضعفًا و90.61 ضعفًا و90.61 ضعفًا في الأشهر الأول والثاني والثالث والسادس والتاسع والثاني عشر على التوالي. وقد حافظ معظم المرضى (81.3%) على حدة إبصارهم أو تحسنت لديهم لمدة 12 شهرًا.” (T. Zhao، 2020). كما اقترح الباحثون أن انهيار الحاجز الدموي الشبكي (BRB) خلال تطور مرض الضمور الشبكي (RP) قد يسمح للخلايا المُحقنة بالوصول إلى أنسجة الشبكية المتضررة دون الحاجة إلى الحقن المباشر في العين. ^{[12] [13] [14]}
3. أظهرت دراسة قارنت بين الحقن الوريدي لخلايا UCMSCs والحقن المباشر للستيرويد ما يلي: “يُظهر التسريب الوريدي لعقار UCMSC تأثيرًا بطيئًا ولكنه مستمر في التخفيف من وذمة البقعة الصفراء (ME)، ويمكنه تحسين الوظيفة البصرية لفترة أطول.”^[15]
4. قامت مجموعة يابانية بمقارنة العوامل التغذوية التي تفرزها خلايا ADRC الطازجة مقارنةً بخلايا ASC (الخلايا الجذعية المتعددة القدرات المشتقة من الأنسجة الدهنية) المزروعة من نفس الفرد. تشير الدراسة إلى أن خلايا ADRCs أكثر تعدداً في الوظائف وأكثر فعالية من خلايا ASCs المزروعة. فقد أفرزت خلايا ADRCs مجموعة أكبر من السيتوكينات أو البروتينات القابلة للذوبان بكميات أعلى بكثير من خلايا ASCs. ^[16]وتمتد المقارنة الإيجابية المذكورة أعلاه لتشمل الخلايا الجذعية المتعددة القدرات المستمدة من مصادر أخرى، مثل نخاع العظم والحبل السري والمشيمة.
5. في المقابل، أشارت عدة دراسات حول الحقن المباشر إلى حدوث آثار جانبية مثل تمزق الشبكية والتليف. ولذلك، يُظهر التسريب الوريدي مزايا من حيث السلامة وطريقة التوصيل على حد سواء.

بروتوكول «أمبروز» لعلاج أمراض الشبكية:

1. يقوم جراح تجميل معتمد من البورد، باستخدام تقنية شفط الدهون بمساعدة الماء (WAL)، باستخراج 400 سم مكعب من سائل شفط الدهون. وتُحدث تقنية WAL أذىً طفيفاً للمريض والأنسجة المستخرجة، مما يؤدي إلى زيادة كمية الخلايا الجذعية المستخلصة من الدهون (ADRC) وزيادة قابليتها للحياة.
2. يعمل نظام Celution® على فصل جزيئات ADRC من السائل الدهني المستخرج.
3. تقوم ممرضة بإدخال قسطرة وريدية وتحقن المانيتول. المانيتول هو كحول سكري يعمل على تعطيل الحاجز الدموي الشبكي مؤقتًا. ويُعد هذا الإجراء من المعايير القياسية لتوصيل الأدوية إلى الجزء الخلفي من العين.
4. يتم حقن عقاقير ADRCs عن طريق الوريد على مدار 20 دقيقة.

تستغرق العملية التي تُجرى في العيادة الخارجية حوالي خمس ساعات. ويستغرق تحضير الخلايا حوالي 2.5 ساعة من هذه المدة، ويقضي المريض هذه الفترة مستريحًا.

 

 

مراكز الاستجابة لطوارئ الأمراض والوقاية منها

يشير مصطلح «الخلايا التجديدية المشتقة من الأنسجة الدهنية» (ADRCs) إلى مستحضر من الدرجة السريرية مكون من الجزء الوعائي اللحمي (SVF). ويتمثل الدور الأساسي للخلايا ADRCs في الحفاظ على التوازن الخلوي والأنسجي والجهازي.^{[17] [18] [19]}

تُعد الخلايا الجذعية الوسيطة (ADRCs) مجموعة غير متجانسة من الخلايا، تشمل الخلايا الجذعية الوسيطة، وخلايا سلفية أخرى، والخلايا الليفية، والخلايا التائية التنظيمية، والبلاعم. ويشتمل هذا المزيج على نسبة عالية من الخلايا البطانية، والخلايا السلفية البطانية، والبلاعم، والكريات البيضاء.

بعد وصولها إلى موقع الالتهاب، تُفرز الخلايا الجذعية المكونة للأنسجة (ADRCs) مركبًا سريًّا يحتوي على مئات من السيتوكينات وعوامل النمو في البيئة المحيطة المريضة. وتُرسل الخلايا الذاتية إشارات عائدة إلى الخلايا الجذعية المكونة للأنسجة (ADRCs).

يعمل هذا التفاعل المتبادل على توجيه أنواع الخلايا المطلوبة لعملية الإصلاح للتفعيل — وتوجيه تلك التي ليست مطلوبة (أو الضارة) للتوقف عن العمل. بعبارة أخرى، فإن العدد الهائل من العوامل البيولوجية الموجودة في السكريتوم يعيد الاستقرار الخلوي والتوازن الداخلي.

 

مراكز ADRC – «ميراكل-غرو» لإصلاح الأعصاب

تزود «ميراكل-غرو» نباتات حديقتك بالمغذيات التي تحتاجها لتنمية جذور وسيقان وبتلات وأوراق صحية. وكما نستخدم الأسمدة في بعض الحالات لتغذية نبات يفتقر إلى المغذيات الحيوية، فإن خلايا ADRC تفرز عوامل نمو ضرورية لصحة أدمغتنا وقلوبنا وعضلاتنا وأعصابنا وغيرها مع تقدمنا في العمر. ^[20]

ومن بين هذه المجموعات مجموعة العوامل العصبية المغذية (NTFs). العصبية تشير إلى الأعصاب، في حين أن غذائي مصطلح مستمد من اليونانية القديمة تروفيكوسبمعنى "من الغذاء أو التغذية". وبعبارة أخرى، تغذي هذه الكلمة الخلايا العصبية والأعصاب بالمواد المغذية.

ومن الجدير بالذكر أن «العامل العصبي المغذي المشتق من الدماغ» (BDNF) يحفز تكوين خلايا عصبية جديدة، وروابط الخلايا العصبية، والأعصاب. كما أنه يعمل على إصلاح غمد المايلين المحيط بالأعصاب. علاوة على ذلك، تتميز هذه الجزيئة الرائعة بخصائص مضادة للالتهابات ومضادة لموت الخلايا المبرمج. ويرتبط انخفاض مستويات BDNF بتفاقم مرض التصلب الشبكي (RP). ^{[21] [22] [23] [24] [25]}

وتجدر الإشارة إلى اكتشاف حديث لخلايا المناعة العصبية في خلايا المناعة العصبية في مركز أبحاث أمراض الجهاز العصبي المركزي. تعصب خلايا المناعة العصبية الأنسجة وتطلق BDNF.^[26] بالإضافة إلى ذلك، تفرز خلايا أخرى في النسيج الدهني كميات وفيرة من العوامل المساعدة على تكوين الخلايا العصبية.

تُظهر الدراسات التي أُجريت على البشر أن مركز البحوث الزراعية المتقدمة في الدمج بين الجنسين يطلق عوامل

• تقليل مستويات مؤشرات الالتهاب والأمراض المناعية الذاتية، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر TNF-α و TH17.
• الحد من إنتاج هرمون الإندوثيلين-1، وهو مقلص معروف للأوعية الدموية ومسبب في مجموعات فرعية من مرضى الروماتيزم المقيّد.
• وتشمل عامل نمو المشيمة (PGF)، والعامل المشتق من الخلايا اللحمية-1 (SDF-1)، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، وجميعها تساعد في نمو الأوعية الدموية الجديدة واستقرارها. كما أن عوامل النمو هذه تتمتع بخصائص مضادة للالتهابات ومضادة لموت الخلايا المبرمج.
• تحفيز التحول من الخلايا البلعمية M1 المسببة للالتهاب إلى الخلايا البلعمية M2 المضادة للالتهاب من خلال البروستاجلاندين E2 (PGE2).

 

اختراق الحاجز الدموي الشبكي

أحد الشواغل الرئيسية للأطباء والمرضى فيما يتعلق بأمراض العين هو ما إذا كان من الممكن توصيل الخلايا الجذعية البالغة بطريقة غير جراحية، وما إذا كان بإمكانها اختراق الحاجز الدموي الشبكي (BRB) — وهو امتداد للحاجز الدموي الدماغي — بأمان. يحمي حاجز الدم-الشبكية أدمغتنا وأعيننا والقناة الشوكية من الغزاة الميكروبية. إنه بمثابة «فورت نوكس» الخاص بجهازنا العصبي المركزي. ومع ذلك، فبدلاً من هيكل خرساني مبطّن بالجرانيت، تبطّن الخلايا الظهارية والبطانية الجوانب الخارجية والداخلية لحاجز الدم-الشبكية، على التوالي. ^[27]

هناك ثلاث آليات تسمح بهجرة الخلايا الجذعية الصلبة متعددة الخلايا وإفرازات الخلايا الجذعية الصلبة في الجزء الخلفي من العين.

1. المانيتول، وهو كحول سكري آمن، يفتح حاجز الدم الدماغي مؤقتًا.
2. تُفرز خلايا ADRC السيتوكينات التي تخترق الحاجز الدموي الدماغي.
3. تتمتع الخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs) بالقدرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي. ^{[28] [29]}

بما أن الأوعية اللمفاوية موازية للأوعية الدموية فهي قد توفر مسارًا تهاجر عبره الخلايا الجذعية من الطحال، وبذلك تتجاوز الحاجز الدموي الدماغي. ^[30]

نظام «سيليوشن» هو مختبر مغلق ومعقم مدمج في صندوق. يعمل نظام «سيليوشن» على استخلاص الخلايا الجذعية المشتقة من الدهون (ADRCs) ذاتية المنشأ وذات الجودة السريرية من سائل شفط الدهون في موقع تقديم الرعاية.

تمت الموافقة على استخدام «سيلوشن» سريريًّا في أكثر من 40 دولة، بما في ذلك المملكة المتحدة واليابان وكوريا الجنوبية ونيوزيلندا ودول الاتحاد الأوروبي. بالإضافة إلى ذلك، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدام «سيلوشن» في تسع تجارب سريرية.

منذ الموافقة على استخدام «سيلوشن» في أوروبا واليابان عام 2007، لم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية متعلقة بالخلايا في التجارب أو الدراسات أو الاستخدام السريري.^[32]

 

 

[1] دانتزر، ر. التفاعلات العصبية المناعية: من الدماغ إلى الجهاز المناعي والعكس. فيزيول ريف. 2018;98(1):477-504.

[2] تريسي ك. ج. «المنعكس الالتهابي». الطبيعة. 2002;420(6917):853–859.

[3] بلازكيفيتش م. وآخرون. دور الخلايا العصبية المناعية في تعصيب الأنسجة الدهنية. مجلة «Mol Med». 2020;26:126.

[4] زمورا ن. وآخرون. دور الجهاز المناعي في الصحة الأيضية والأمراض. استقلاب الخلايا. 2017;25(3):506–521.

[5] Amiya E وآخرون. العلاقة بين وظيفة الأوعية الدموية والجهاز العصبي اللاإرادي. مجلة أمراض الأوعية الدموية. 2014؛ 7(2): 109–119.

[6] أوكيتا أ.، موراكامي ي.، شيموكاوا س.، وآخرون. التغيرات في جزيئات الالتهاب في مصل الدم وعلاقتها بالوظيفة البصرية في حالات التهاب الشبكية الصباغي. مجلة «Invest Ophthalmol Vis Sci». 2020;61(11):30.

[7] Vinik AI. قائد أوركسترا الجهاز العصبي اللاإرادي. مجلة «Front Endocrinol» (لوزان). 2012;3:71.

[8] ليمولي بي. جي. وآخرون. الخصائص المضادة للأكسدة والبيولوجية للخلايا الوسيطة المستخدمة في علاج التهاب الشبكية الصباغي. مضادات الأكسدة. 2020;9(10):983.

[9] سورينتينو ف. س.، بونيفازي ك.، بيري ب. دور نظام الإندوثيلين في الاضطراب الوظيفي الوعائي المرتبط بالتهاب الشبكية الصباغي. مجلة طب العيون 2015;2015:405234.

[10] موراكامي ي. وآخرون. البروتين المتفاعل C وتطور فقدان البصر في التهاب الشبكية الصباغي. مجلة طب العيون. 2018؛ 96(2): e174–e179.

[11] Wang S، Lu B، Girman S، Duan J، McFarland T، وآخرون. العلاج غير الجراحي بالخلايا الجذعية في نموذج الفئران لداء التنكس الشبكي والاعتلالات الوعائية. PLoS One. 2010؛ 5(2): e9200.

[12] Zhao T وآخرون. يساهم التسريب الوريدي للخلايا الجذعية الوسيطة المأخوذة من الحبل السري في الحفاظ على الوظيفة البصرية وتحسينها جزئيًّا لدى المرضى المصابين بالتهاب الشبكية الصباغي في مراحله المتقدمة. تطور الخلايا الجذعية. 2020;29(16):1029–1037.

[13] غرانت ZL وآخرون. يؤدي منع موت الخلايا المبرمج في الخلايا البطانية إلى إعادة التروية الدموية للشبكية في نموذج لاعتلال الشبكية الإقفاري. جيه كلين إنفست. 2020;130(8):4235-4251.

[14] لانغ م. وآخرون. الخلل الوظيفي الوعائي في التهاب الشبكية الصباغي. مجلة طب العيون. 2019;97(7):660–664.

[15] تشاو تي، لي هـ، وانغ فـ، ليو يـ، منغ إكس، يين زـ، لي سـ. دراسة مقارنة بين الحقن المعدل تحت كبسولة تينون بأسيتونيد التريامسينولون والتسريب الوريدي للخلايا الجذعية الوسيطة من الحبل السري في حالات التهاب الشبكية الصباغي المصحوب بوذمة البقعة الصفراء. مجلة «Front Pharmacol.». 2021;12:694225.

[16] Hirose Y وآخرون. مقارنة بين العوامل التغذوية التي تفرزها «الجزء الوعائي اللحمي» المستمد من الأنسجة الدهنية البشرية وتلك التي تفرزها الخلايا اللحمية/الجذعية المستمدة من الأنسجة الدهنية لدى نفس الأفراد. Cytotherapy. 2018؛ 20(4): 589–591.

[17] كيستن س.، فريزر ج. ك. الخلايا التجديدية المستمدة من الأنسجة الدهنية الذاتية: منصة للتطبيقات العلاجية. المجلة الدولية لتكنولوجيا الجراحة. 2016;29:38–44.

[18] Vizoso FJ وآخرون. الخلايا الجذعية الوسيطة في التوازن الحيوي والأمراض الجهازية: الفرضيات والأدلة والفرص العلاجية. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية. 2019;20(15):3738.

[19] كابلان آي. الخلايا الجذعية الوسيطة: حان وقت تغيير الاسم! الخلايا الجذعية: الطب الترجمي. 017;6(6):1445–1451.

[20] A Caplan وآخرون. الخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs): الحارس والواقي من الإصابات. J Cell Physiol. 2016;231(7):1413–1416.

[21] رازافي س. وآخرون. العوامل العصبية التغذوية وتأثيراتها في علاج التصلب المتعدد. مجلة الأبحاث الطبية الحيوية المتقدمة. 2015;4:53.

[22] هوانغ ج. ك. وآخرون. تجديد المايلين في التصلب المتعدد: استهداف الخلايا الجذعية الذاتية. العلاجات العصبية. 2011;8(4):650–658.

[23] لوباتينا ت. وآخرون. الخلايا الجذعية المستمدة من الأنسجة الدهنية تحفز تجديد الأعصاب الطرفية: يعمل عامل النمو العصبي (BDNF) الذي تفرزه هذه الخلايا على تعزيز التئام الأعصاب ونمو المحاور العصبية من جديد. PLoS One. 2011؛ 6(3): e17899.

[24] سوجانوما س. وآخرون. الخلايا التجديدية المستمدة من الأنسجة الدهنية غير المزروعة تعزز تجديد الأعصاب الطرفية. مجلة علوم جراحة العظام. 2013;18(1):145–151.

[25] Xu D وآخرون. العامل العصبي المغذي المشتق من الدماغ يقلل الالتهاب وموت الخلايا المبرمج في الحصين في التجارب المكورات الرئوية العقدية التهاب السحايا. مجلة «J Neuroinflammation». 2017;14(1):156.

[26] بلازكيفيتش م. وآخرون. دور الخلايا العصبية المناعية في تعصيب الأنسجة الدهنية. مجلة «Mol Med». 2020;26:126.

[27] كامبل، م.؛ همفريز، ب. الحاجز الدموي الشبكي: الوصلات الضيقة وتعديل وظيفة الحاجز. المجلة المتقدمة للطب والبيولوجيا التجريبية. 2012;763:70–84.

[28] ليو ل. وآخرون. من الدم إلى الدماغ: هل يمكن للخلايا الجذعية الوسيطة المزروعة جهازيًّا عبور الحاجز الدموي الدماغي؟ مجلة الخلايا الجذعية الدولية. 2013;2013:435093.

[29] لاروني أ. وآخرون. الخلايا الجذعية الوسيطة في علاج الأمراض العصبية: التنظيم المناعي بما يتجاوز الحماية العصبية. رسائل علم المناعة. 2015;168(2):183–190.

[30] أبسنتا م. وآخرون. تحتوي السحايا لدى البشر والقرود غير البشرية على أوعية ليمفاوية يمكن تصويرها بطريقة غير جراحية باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي. eLife. 2017؛ 6:e29738.

[31] بيرين إي. سي، ويلرسون ج. ت. «شراء روح جديدة». المجلة الأمريكية لجمعية أمراض القلب. 2012;60(21):2250–2251.