Resumen
Nuestra hipótesis es que las células autólogas Adipose-Derivado Regenerativo Cells (ADRC) es una nueva opción para los pacientes con retinosis pigmentaria. A diferencia de un fármaco con un único mecanismo de acción, los ADRC regulan la múltiples factores contribuir a la pérdida de visión del paciente.

Antecedentes16
En 1857, el Dr. Donders identificó un grupo de trastornos oculares incurables a los que denominó retinosis pigmentaria (RP). Pero no era tan sencillo: Posteriormente, los investigadores descubrieron más de 100 genes que pueden contener mutaciones que provoquen retinosis pigmentaria. Pero las anomalías genéticas no lo aclaran todo; la mitad de los casos de RP carecen de antecedentes familiares y explicaciones previas.

Sin embargo, a pesar de la complejidad de la enfermedad, investigadores capaces han trazado el proceso degenerativo de la RP. Retinitis significa inflamación de la retina. Esa inflamación conduce a una espiral de degeneración de la retina y el nervio óptico.

Proceso de reparación del ADRC
En presencia de infección, lesión o enfermedad, las ADRC se dirigen a los focos de inflamación e inician un proceso de reparación a través de múltiples mecanismos de acción.

Es hora de una nueva opción
Los desarrolladores de fármacos y terapias génicas siguen persiguiendo el fallido modelo de "una molécula o un gen para una enfermedad" para la RP. Este enfoque minimalista no ha producido ningún fármaco o terapia génica que modifique la progresión de la enfermedad o mejore la agudeza visual mejor corregida (AVMC) de los pacientes.

En el mundo real, las 100.000 personas diagnosticadas de RP en EE.UU. carecen de una opción que ralentice, estabilice o invierta la progresión de la enfermedad. En su lugar, la mayoría son legalmente ciegos a los 40 años. Por lo tanto, los pacientes necesitan un nuevo tratamiento estándar, independientemente de la mutación genética u otra causa de la RP.

Hipótesis
Nuestra hipótesis es que las células autólogas Adipose-Derivado Regenerativo Cells (ADRC) es una nueva opción para los pacientes con retinosis pigmentaria. A diferencia de un fármaco con un único mecanismo de acción, los ADRC regulan la múltiples factores contribuir a la pérdida de visión del paciente.

La piedra angular de nuestra hipótesis es que todos los sistemas del cuerpo están interrelacionados y son dependientes. Como tal, la disfunción multisistémica contribuye a las enfermedades degenerativas, incluida la RP ^{[1] [2] [3] [4] [5]}

En concreto, la desregulación multisistémica relacionada con la RP provoca:

1. Estrés oxidativo,
2. Reducción de los niveles de óxido nítrico,
3. Inflamación sistémica elevada,
4. Respuesta inmunitaria anormal,
5. Desregulación metabólica,
6. Disfunción endotelial y
7. Alteración mitocondrial, y
8. Disfunción autonómica.^{[6] [7] [8] [9]}

Estas anomalías conducen a la apoptosis de los fotorreceptores de la retina y a la ceguera. ^[10]

IV Justificación del protocolo
Proponemos la prestación IV de ADRC basada en:

1. Un estudio con ratas que imita la RP humana demostró que la infusión IV es superior a la administración subretiniana. “Parece que las células madre ejercen su efecto en toda la retina cuando se administran sistémicamente. En comparación, la administración subretiniana de células, incluidas las derivadas de la médula ósea, suele dar lugar a un rescate de bastones y conos." (S. Wang 2010) ^[11]
2. Un estudio en humanos con CMM de cordón umbilical (CMCMU) confirmó la viabilidad, seguridad y beneficios de las células madre administradas sistémicamente. "La mayoría de los pacientes mejoraron su agudeza visual mejor corregida (AVMC) en los tres primeros meses. Las proporciones de pacientes con agudeza visual corregida mejorada o mantenida fueron 96,9%, 95,3%, 93,8%, 95,4%, 90,6% y 90,6% en el primer, segundo, tercer, sexto, noveno y duodécimo mes de seguimiento, respectivamente. La mayoría de los pacientes (81,3%) mantuvieron o mejoraron su agudeza visual durante 12 meses."(T. Zhao 2020). Los investigadores también propusieron que la ruptura de la barrera hemato-retiniana (BRB) en la progresión de la RP hace posible que las células infundidas puedan alcanzar el tejido retiniano dañado sin necesidad de inyecciones directamente en el ojo. ^{[12] [13] [14]}
3. Un estudio de la inyección IV de USMSCs frente a la inyección directa de un esteroide mostró, "La infusión intravenosa de UCMSC muestra una acción lenta pero persistente en el alivio del EM (edema macular) y puede mejorar la función visual durante más tiempo.".^[15]
4. Un grupo japonés comparó los factores tróficos secretados por las ADRC frescas frente a las ASC (MSC derivadas de tejido adiposo) cultivadas de la misma persona. El estudio indica que las ADRC son más multifuncionales y potentes que las células ASC cultivadas. Las ADRC liberaron una mayor variedad de citocinas o proteínas solubles en cantidades significativamente superiores a las ASC. ^[16]
   La comparación favorable señalada anteriormente se extiende a las CMM derivadas de otras fuentes, como la médula ósea, el cordón umbilical y la placenta.
5. Por el contrario, varios estudios de inyección directa informaron de acontecimientos adversos como desgarros retinianos y fibrosis. Por lo tanto, tanto el perfil de seguridad como las vías de infusión intravenosa presentan ventajas.

Protocolo AMBROSE para las enfermedades de la retina:

1. Un cirujano plástico certificado utiliza la liposucción asistida por agua (WAL) para obtener 400 cc de lipoaspirado. La WAL es mínimamente traumática para el paciente y el tejido, lo que se traduce en un mayor rendimiento y viabilidad de los ADRC.
2. El sistema Celution libera los ADRC del lipoaspirado.
3. Una enfermera inserta una vía intravenosa y administra manitol. El manitol es un alcohol azucarado que interrumpe temporalmente el BRB. Es un tratamiento estándar para administrar fármacos en la parte posterior del ojo.
4. Los ADRC se administran por vía intravenosa en una infusión de 20 minutos.

El procedimiento ambulatorio dura unas cinco horas. De ese tiempo, la preparación celular dura 2,5 horas, durante las cuales el paciente descansa cómodamente.

ADRCs
Adipose-Derivado Regenerativo Cells (ADRCs) es la designación para una preparación de grado clínico de la fracción vascular estromal (SVF). La función inherente de las ADRC es mantener la homeostasis celular, tisular y sistémica.^{[17] [18] [19]}

Las ADRC son una población heterogénea de células, que incluye células madre mesenquimales, otras células progenitoras, fibroblastos, células reguladoras T y macrófagos. La mezcla incluye un alto porcentaje de células endoteliales, células progenitoras endoteliales, macrófagos y leucocitos.

Tras recibir una señal inflamatoria, el secretoma de las ADRC libera cientos de citocinas y factores de crecimiento en el microentorno enfermo. Las células endógenas envían señales a los ADRC.

Esta diafonía ordena a los tipos celulares necesarios para la reparación que se activen y a los que no son necesarios (o perjudiciales) que se desactiven. Dicho de otro modo, la plétora de agentes biológicos del secretoma restablece la estabilidad y la homeostasis celular.

ADRC - Miracle-Gro para reparar nervios
Miracle-Gro alimenta el suelo de su jardín con los nutrientes que necesita para que crezcan raíces, tallos, pétalos y hojas sanos. Al igual que hay situaciones en las que abonamos una planta carente de nutrientes vitales, los ADRC segregan factores de crecimiento esenciales para la salud de nuestros cerebros, corazones, músculos, nervios, etc., que envejecen. ^[20]

Uno de estos grupos de factores de crecimiento es "Factores neurotróficos (NTFs).” Neuro relativa a los nervios y tróficadel griego antiguo trophikósque significa "de alimento o nutritivo". En otras palabras, los NTF alimentan nuestras neuronas y nervios con nutrientes.

En particular, el factor de crecimiento neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) estimula nuevas neuronas, conexiones de células nerviosas y nervios. También repara la vaina de mielina que rodea los nervios. Además, esta notable molécula es antiinflamatoria y antiapoptótica. La disminución de los niveles de BDNF se correlaciona con la progresión de la RP. ^{[21] [22] [23] [24] [25]}

Cabe destacar el reciente descubrimiento de células neuroinmunes en las ADRC. Las células neuroinmunes inervan los tejidos y liberan BDNF.^[26] Además, otras citocinas del tejido adiposo segregan abundantes factores neurogenerativos.

 Los estudios en humanos muestran que los ADRC liberan factores que:

• Regula a la baja los marcadores inflamatorios-autoinmunes, incluidos, entre otros, el TNF-A y el TH17,
• Reducir la producción de Endotelina-1, un conocido constrictor de los vasos sanguíneos y culpable en subconjuntos de pacientes con RP.
• Incluyen el factor de crecimiento placentario (PGF), el factor derivado del estroma-1 (SDF-1) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), todos los cuales contribuyen al crecimiento y la estabilización de nuevos vasos sanguíneos. Estos FG también son antiinflamatorios y antiapoptóticos.
• Promover el cambio de macrófagos inflamatorios (M1s) a macrófagos antiinflamatorios (M2s) como la prostaglandina E2 (PGE2).

Permeabilidad de la barrera hemato-retiniana
Una de las principales preocupaciones de médicos y pacientes en relación con las enfermedades oculares es si las células madre adultas pueden administrarse de forma no invasiva y atravesar con seguridad la barrera hemato-retiniana (B-R-B), una extensión de la barrera hematoencefálica. La B-B-B protege el cerebro, los ojos y el canal espinal de invasores microbianos. Es la versión de Fort Knox de nuestro sistema nervioso central. Sin embargo, en lugar de una estructura de hormigón revestida de granito, las células epiteliales y endoteliales recubren la barrera hemato-retiniana externa e interna, respectivamente. ^[27]

Tres mecanismos permiten la migración de las MSC y del secretoma ADRC a la parte posterior del ojo.

1. El manitol, un alcohol de azúcar seguro, abre temporalmente el B-B-B.
2. Los ADRC liberan citocinas que permean la B-B-B,
3. Las MSC poseen la capacidad de atravesar la B-B-B. ^{[28] [29]}

Los vasos linfáticos son paralelos al sistema vascular, por lo que mayo ser también una vía por la que las células madre migran desde el bazo para sortear la barrera hematoencefálica. ^[30]

Edad y ADRC
Aunque el envejecimiento es un fracaso de las células madre, las ADRC de la grasa subcutánea siguen siendo accesibles, abundantes y potentes durante toda la vida. (J. Willerson et al. Buying New Soul 2013) ^[31] Así pues, las ADRC autólogas son eficaces en pacientes de edad avanzada.

Seguridad
El Celution System® es un laboratorio estéril cerrado en una caja. Celution libera ADRC autólogas de grado clínico a partir de lipoaspirados en el punto de atención.

Más de 40 países han aprobado el uso clínico de Celution, entre ellos el Reino Unido, la Unión Europea, Japón, Corea del Sur y Nueva Zelanda. Además, la FDA ha aprobado Celution para nueve ensayos clínicos.

Desde la aprobación de Celution en 2007 en Europa y Japón, no se han notificado efectos adversos relacionados con las células en los ensayos, estudios y uso clínico notificados. ^[32]

[1] Dantzer R. Interacciones neuroinmunes: Del cerebro al sistema inmunitario y viceversa. Physiol Rev. 2018;98(1):477-504.

[2] Tracey K El reflejo inflamatorio Nature Vol 420 19/26 Diciembre 2002

[3] Blaszkiewicz et al. The involvement of neuroimmune cells in adipose innervation Mol Med (2020) 26:126

[4] Simora N et al. El papel del sistema inmunitario en la salud metabólica y la enfermedad Cell Metabolism 25, 7 de marzo de 2017.

[5] Amiya E MD PHD et al La relación entre la función vascular y el sistema nervioso autónomo Ann Vasc Dis Vol. 7, nº 2; 2014; pp 109-119 Mes en línea 16 de mayo de 2014.

[6] Okita A, Murakami Y, Shimokawa S, et al. Changes of serum inflammatory molecules and their relationships with visual function in retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020;61(11):30.

[7] Vinik A I El director de la orquesta autonómica Junio2012 Volumen3 Artículo71 13

[8] Limoli P G et al. Antioxidant and Biological Properties of Mesenchymal Cells Used for Therapy in Retinitis Pigmentosa Antioxidants 2020, 9, 983

[9] Sorrentino FS, Bonifazzi C, Paolo P El papel del sistema de endotelina en la desregulación vascular implicada en la retinosis pigmentaria Journal of Ophthalmology Volumen 2015, Artículo ID 405234.

[10] Murakami, Y et al, (2018), Proteína C reactiva y progresión de la pérdida de visión en la retinosis pigmentaria. Acta Ophthalmol, 96: e174-e179.

[11] Wang S, Lu B, Girman S, Duan J, McFarland T, et al. (2010) Non-Invasive Stem Cell Therapy in a Rat Model for Retinal Degeneration and Vascular Pathology. PLoS ONE 5(2): e9200.

[12] Zhao T et al. Intravenous Infusion of Umbilical Cord Mesenchymal StemCells Maintains and Partially Improves Visual Function in Patients with Advanced Retinitis Pigmentosa STEM CELLS AND DEVELOPMENT Volumen 29, Número 16, 2020

[13] Grant ZL et al. El bloqueo de la apoptosis endotelial revasculariza la retina en un modelo de retinopatía isquémica. J Clin Invest. 2020;130(8):4235-4251

[14] Lang M et al. Disfunción vascular en la retinosis pigmentaria Acta Ophthalmol. 2019: 97: 660-664

[15] Zhao T, Lie H, Wang F, Liu Y, Meng X, Yin Z and Li S (2021) Comparative Study of a Modified Sub-Tenon's Capsule Injection of Triamcinolone Acetonide and the Intravenous Infusion of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Retinitis Pigmentosa Combined With Macular Edema. Front. Pharmacol. 12:694225.

[16] Hirose Y et al. Comparación de los factores tróficos secretados por la fracción vascular estromal derivada de tejido adiposo humano con los de las células estromales/tallos derivados de tejido adiposo en los mismos individuos Cytotherapy, 2018; 20: 589-591.

[17] S Kesten y JK Fraser Células regenerativas autólogas derivadas de tejido adiposo: A Platform for Therapeutic Applications Advanced Wound Healing Surgical Technology International XXIX

[18] Visoso F. J. et al Células madre mesenquimales en homeostasis y enfermedades sistémicas: Hypothesis, Evidences, and Therapeutic Opportunities Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3738

[19] Caplan A I Células madre mesenquimales: ¡Es hora de cambiar el nombre! CÉLULAS MADRE TRANSLATIONALMEDICINE 2017; 6:1445-1451

[20] A Caplan PhD MSCs: Las centinelas y salvaguardas de las lesiones J. Cell. Physiol. 231: 1413-1416, 2016.

[21] Razavi, Shahnaz et al. "Factores neurotróficos y sus efectos en el tratamiento de la esclerosis múltiple". Investigación biomédica avanzada 4 (2015): 53. PMC. Web. 28 Sept. 2018.

[22] J. K. Huang et al Myelin Regeneration in Multiple Sclerosis: Targeting. Endogenous Stem Cells, The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc. 2011

[23] T Lopatina et al. (2011) Adipose-Derived Stem Cells Stimulate Regeneration of Peripheral Nerves: El BDNF Secretado Por Estas Células Promueve La Cicatrización Del Nervio Y El Crecimiento De Axones De Novo. PLoS ONE 6(3): e178991

[24] S. Seigo et al, Uncultured adipose-derived regenerative cells promote peripheral nerve regeneration, Journal of Orthopaedic Science, Volume 18, Issue 1,2013, Pages 145-151.

[25] Xu et al El factor neurotrófico derivado del cerebro reduce la inflamación y la apoptosis del hipocampo en la meningitis experimental por Streptococcus pneumoniae Journal of Neuroinflammation (2017) 14:156

[26] Blaszkiewicz, M., Wood, E., Koizar, S. et al.. Implicación de las células neuroinmunitarias en la inervación adiposa. Mol Med 26, 126 (2020)

[27] Campbell M, Humphries P. The blood-retina barrier: tight junctions and barrier modulation. Adv Exp Med Biol. 2012; 763:70-84.

[28] L. Liu et al De la sangre al cerebro: ¿Pueden las células madre mesenquimales trasplantadas sistémicamente atravesar la barrera hematoencefálica? Stem Cells International Volumen 2013, ID de artículo 435093.

[29] A. Laroni et al Células madre mesenquimales para el tratamiento de enfermedades neurológicas: Inmunorregulación más allá de la neuroprotección Immunology Letters 168 (2015) 183-190

[30] M. Absthina et al Las meninges humanas y de primates no humanos albergan vasos linfáticos que pueden visualizarse de forma no invasiva mediante IRM eLife 2017;6: e 29738

[31] Perin EC y Willerson JT Buying New Soul J Am Coll Cardiol. 2012;60(21):2250-2251