Resumo
Neste caso, colocamos a hipótese de que a Adipose-Dderivado Regenerativo Cells (ADRCs) é uma nova opção para os doentes que sofrem de retinite pigmentosa. Ao contrário de um medicamento com um único mecanismo de ação, as ADRCs regulam a vários factores contribuindo para a perda de visão de um doente.

Antecedentes16
Em 1857, o Dr. Donders identificou um grupo de doenças oculares incuráveis a que chamou retinite pigmentosa (RP). Mas não era assim tão simples: Posteriormente, os investigadores descobriram mais de 100 genes que podem conter mutações que conduzem à retinite pigmentosa. Mas as anomalias genéticas não esclarecem tudo; metade dos casos de RP carecem de história familiar prévia e de explicação.

No entanto, apesar da complexidade da doença, alguns investigadores conseguiram mapear o processo degenerativo da RP. Retinite significa inflamação da retina. Essa inflamação conduz a uma espiral de degeneração da retina e do nervo ótico.

Processo de reparação ADRC
Na presença de infeção, lesão ou doença, as ADRCs deslocam-se para os locais de inflamação e iniciam um processo de reparação através de múltiplos mecanismos de ação.

É altura de uma nova opção
Os criadores de fármacos e de terapias genéticas continuam a seguir o modelo falhado de "uma molécula ou um gene para uma doença" para a RP. Esta abordagem minimalista não produziu um medicamento ou uma terapia genética que altere a progressão da doença ou melhore a melhor acuidade visual corrigida (BCVA) dos doentes.

No mundo real, as 100 000 pessoas nos EUA a quem foi diagnosticada a RP não têm uma opção que abrande, estabilize ou inverta a progressão da doença. Em vez disso, a maioria fica legalmente cega aos 40 anos. Por conseguinte, os doentes necessitam de um novo padrão de tratamento, independentemente da mutação genética ou de outro fator causador da RP.

Hipótese
Neste caso, colocamos a hipótese de que a Adipose-Dderivado Regenerativo Cells (ADRCs) é uma nova opção para os doentes que sofrem de retinite pigmentosa. Ao contrário de um medicamento com um único mecanismo de ação, as ADRCs regulam a vários factores contribuindo para a perda de visão de um doente.

A pedra angular da nossa hipótese é que todos os sistemas do corpo estão inter-relacionados e são dependentes. Como tal, a disfunção de vários sistemas contribui para as doenças degenerativas, incluindo a RP ^{[1] [2] [3] [4] [5]}

Especificamente, a desregulação multissistémica relacionada com a RP resulta em:

1. Stress oxidativo,
2. Redução dos níveis de óxido nítrico,
3. Inflamação sistémica elevada,
4. Resposta imunitária anormal,
5. Desregulação metabólica,
6. Disfunção endotelial e
7. Deficiência mitocondrial, e
8. Disfunção autonómica.^{[6] [7] [8] [9]}

Estas anomalias conduzem à apoptose dos fotorreceptores da retina e à cegueira. ^[10]

IV Fundamentação do protocolo
Propomos a entrega IV de ADRCs com base em:

1. Um estudo em ratos que imita a RP humana demonstrou que a infusão IV é superior à administração sub-retiniana. “Aparentemente, as células estaminais exercem o seu efeito em toda a retina quando administradas por via sistémica. Em comparação, a administração subretiniana de células, incluindo células derivadas da medula óssea, resulta normalmente na recuperação de bastonetes e cones" (S. Wang 2010) ^[11]
2. Um estudo humano com MSCs do cordão umbilical (UCMSCs) confirmou a viabilidade, segurança e benefícios das células estaminais administradas por via sistémica. "A maioria dos doentes melhorou a sua melhor acuidade visual corrigida (BCVA) nos primeiros três meses. As proporções de doentes com BCVA melhorada ou mantida foram de 96,9%, 95,3%, 93,8%, 95,4%, 90,6% e 90,6% no 1º, 2º, 3º, 6º, 9º e 12º mês de seguimento, respetivamente. A maioria dos doentes (81,3%) manteve ou melhorou as suas acuidades visuais durante 12 meses." (T. Zhao 2020). Os investigadores propuseram também que a rutura da barreira hemato-retiniana (BRB) na progressão da RP torna possível que as células infundidas possam chegar ao tecido retiniano afetado sem necessidade de injecções diretamente no olho. ^{[12] [13] [14]}
3. Um estudo sobre a injeção intravenosa de USMSCs versus a injeção direta de um esteroide mostrou que "A infusão intravenosa de UCMSC mostra uma ação lenta mas persistente no alívio do EM (edema macular) e pode melhorar a função visual durante mais tempo"..^[15]
4. Um grupo japonês comparou os factores tróficos segregados pelas ADRC frescas com os das ASC (MSC derivadas do tecido adiposo) cultivadas da mesma pessoa. O estudo indica que as ADRCs são mais multifuncionais e potentes do que as células ASCs cultivadas. As ADRCs libertaram uma maior variedade de citocinas ou proteínas solúveis em quantidades significativamente mais elevadas do que as ASCs. ^[16]
   A comparação favorável acima referida é extensível às MSC derivadas de outras fontes, como a medula óssea, o cordão umbilical e a placenta.
5. Por outro lado, vários estudos de injeção direta relataram acontecimentos adversos, como lacerações da retina e fibrose. Por conseguinte, tanto o perfil de segurança como as vias de infusão intravenosa apresentam vantagens.

Protocolo AMBROSE para as doenças da retina:

1. Um cirurgião plástico certificado, utilizando a lipoaspiração assistida por água (WAL), recolhe 400 ccs de lipoaspirado. A WAL é minimamente traumática para o paciente e para o tecido, resultando em maior rendimento e viabilidade da ADRC.
2. O sistema Celution liberta as ADRCs do lipoaspirado.
3. Uma enfermeira insere um IV e administra manitol. O manitol é um álcool açucarado que interrompe temporariamente o BRB. É um padrão de tratamento para administrar medicamentos na parte de trás do olho.
4. As ADRCs são administradas por via intravenosa numa perfusão de 20 minutos.

O procedimento em ambulatório demora cerca de cinco horas. Desse tempo, a preparação das células demora 2,5 horas, durante as quais o doente descansa confortavelmente.

ADRCs
Adipose-Dderivado Regenerativo Cells (ADRCs) é a designação de uma preparação de grau clínico da fração vascular estromal (SVF). O papel inerente das ADRCs é manter a homeostase celular, tecidular e sistémica.^{[17] [18] [19]}

As ADRC são uma população heterogénea de células, incluindo células estaminais mesenquimais, outras células progenitoras, fibroblastos, células reguladoras de T e macrófagos. A mistura inclui uma elevada percentagem de células endoteliais, células progenitoras endoteliais, macrófagos e leucócitos.

Depois de se dirigir a um sinal inflamatório, o secretoma da ADRC liberta centenas de citocinas e factores de crescimento para o microambiente doente. As células endógenas enviam sinais de volta para as ADRCs.

Esta interação instrui os tipos de células individuais necessários para a reparação a activarem-se - e as que não são necessárias (ou prejudiciais) a desligarem-se. Por outras palavras, a pletora de agentes biológicos no secretoma restaura a estabilidade celular e a homeostase.

ADRCs - Milagres para a reparação de nervos
Miracle-Gro alimenta o solo do seu jardim com os nutrientes necessários para o crescimento de raízes, caules, pétalas e folhas saudáveis. Tal como há situações em que fertilizamos uma planta a que faltam nutrientes vitais, as ADRC segregam factores de crescimento essenciais para a saúde dos nossos cérebros, corações, músculos, nervos, etc., que estão a envelhecer. ^[20]

Um desses grupos de factores de crescimento é o "Factores neurotróficos (NTFs).” Neuro relativa aos nervos e trófico, do grego antigo troféusque significa "de comida ou nutrição". Por outras palavras, os NTFs alimentam os nossos neurónios e nervos com nutrientes.

Nomeadamente, o Fator de Crescimento Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) estimula novos neurónios, ligações entre células nervosas e nervos. Também repara a bainha de mielina que envolve os nervos. Além disso, esta molécula notável é anti-inflamatória e anti-apoptótica. A diminuição dos níveis de BDNF está relacionada com a progressão da RP. ^{[21] [22] [23] [24] [25]}

É de salientar a recente descoberta de células neuro-imunes nas ADRCs. As células neuroimunes inervam os tecidos e libertam BDNF.^[26] Além disso, outras citocinas no tecido adiposo segregam uma grande quantidade de factores neurogenerativos.

 Estudos em humanos mostram que as ADRCs libertam factores que:

• Regulação negativa dos marcadores inflamatórios-auto-imunes, incluindo, mas não se limitando a TNF-A e TH17,
• Reduzir a produção de endotelina-1, um conhecido constritor dos vasos sanguíneos e um dos culpados em subgrupos de doentes com RP.
• Incluem o Fator de Crescimento Placentário (PGF), o Fator-1 Derivado do Estroma (SDF-1) e o Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), todos eles contribuindo para o crescimento e estabilização de novos vasos sanguíneos. Estes GFs são também anti-inflamatórios e anti-apoptóticos.
• Promovem a mudança de macrófagos inflamatórios (M1s) para macrófagos anti-inflamatórios (M2s), como a prostaglandina E2 (PGE2).

Permeação da barreira hemato-retiniana
Uma das principais preocupações dos médicos e dos doentes em relação às doenças oculares é saber se as células estaminais adultas podem ser administradas de forma não invasiva e atravessar com segurança a barreira hemato-retiniana (B-R-B), uma extensão da barreira hemato-encefálica. A B-RB protege o cérebro, os olhos e o canal espinal de invasores microbianos. É a versão do Fort Knox do nosso sistema nervoso central. No entanto, em vez de uma estrutura de betão revestida de granito, as células epiteliais e endoteliais revestem a barreira hemato-retiniana externa e interna, respetivamente. ^[27]

Três mecanismos permitem a migração das MSC e do secretoma da ADRC para o fundo do olho.

1. O manitol, um álcool de açúcar seguro, abre temporariamente o B-B-B.
2. As ADRCs libertam citocinas que permeiam o B-B-B,
3. As MSC possuem a capacidade de atravessar a barreira B-B-B. ^{[28] [29]}

Como os vasos linfáticos são paralelos ao sistema vascular, eles pode ser uma via pela qual as células estaminais migram do baço para contornar também a barreira hemato-encefálica. ^[30]

Idade e ADRCs
Embora o envelhecimento seja uma falha das células estaminais, as ADRCs na gordura subcutânea permanecem acessíveis, abundantes e potentes ao longo da vida. (J. Willerson et al. Buying New Soul 2013) ^[31] Assim, as ADRC autólogas são eficazes em doentes idosos.

Segurança
O Celution System® é um laboratório fechado e estéril numa caixa. O Celution liberta ADRCs autólogas de grau clínico a partir de lipoaspirado no local de tratamento.

Mais de 40 países aprovaram o Celution para utilização clínica, incluindo o Reino Unido, a União Europeia, o Japão, a Coreia do Sul e a Nova Zelândia. Para além disso, a FDA aprovou o Celution para nove ensaios clínicos.

Desde as aprovações de 2007 do Celution na Europa e no Japão, não foram comunicados quaisquer eventos adversos relacionados com as células em ensaios, estudos e utilização clínica. ^[32]

[2] Tracey K O reflexo inflamatório Nature Vol 420 19/26 dezembro 2002

[3] Blaszkiewicz et al. O envolvimento de células neuroimunes na inervação adiposa Mol Med (2020) 26:126

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[31] Perin EC e Willerson JT Comprando Nova Alma J Am Coll Cardiol. 2012;60(21):2250-2251

Antecedentes: Em dezembro de 2018, a AMBROSE Cell Therapy foi pioneira num novo protocolo para Jeff, um doente com uma lesão na espinal medula. Resultado relatado pelo paciente de Jeff aos 14 meses relataram melhorias significativas nos sintomas, na função e na qualidade de vida.

Em dezembro de 2017, a cirurgia à coluna de Jeff que correu mal resultou numa LME e paraplegia. A sua hospitalização prolongada levou a um cólon com abcesso que exigiu uma ileostomia. Para agravar a situação, ele vivia com diabetes T2.

Jeff queixava-se de dores no pescoço e nas costas, neuropatia, dores na cicatriz da ileostomia, dedos em garra, espasticidade, falta de equilíbrio, diabetes T2, imobilidade do ombro e disfunção erétil (DE). Tomava sete medicamentos para controlar os seus sintomas, incluindo opiáceos.

A nossa análise aprofundada dos estudos publicados sobre a terapia com células estaminais de LME produziu resultados positivos. Assim, a AMBROSE selecionou a literatura e desenvolveu uma protocolo para o Jeff.

A estratégia de tratamento não era convencional. Em vez de se concentrar apenas na lesão da medula espinal, a equipa médica da AMBROSE abordou o conjunto de queixas de Jeff num único procedimento, utilizando um Protocolo Principal.

Essencialmente, a AMBROSE concebeu um protocolo abrangente para tratar vários problemas num único tratamento, incluindo o local da lesão, utilizando células regenerativas derivadas do tecido adiposo (ADRCs). A nossa equipa de tratamento personaliza-o para cada paciente.

É importante salientar que os sucessos anteriores do nosso grupo, utilizando um Protocolo Mestre com mais de 300 pacientes que vivem com diversas condições crónicas, apoiaram a nossa hipótese. (Okyanos Cell Therapy, Bahamas 2014- 2017).

Para além disso:

• Uma meta-análise posterior, Transplante de células estaminais mesenquimais para lesão da espinal medula: uma revisão sistemática e uma meta-análise em rede, validou a segurança e a eficácia dos tratamentos baseados em MSC para a SCI. ^[1]
• Os investigadores publicaram relatos de casos bem sucedidos utilizando injecções de tecido adiposo micronizado para tratar condições músculo-esqueléticas relacionadas com a LME, dor cicatricial e neuropatia. ^{[2] [3]}
• Ensaios publicados para outras doenças crónicas informados.^{[4] [5]}
• Os KOLs de Urologia aconselharam um subprotocolo de injeção do plexo sacral para combater a disfunção da bexiga e do intestino.

Hipótese
Existe uma grande lacuna entre a fisiopatologia conhecida da lesão da medula espinhal e o padrão de tratamento utilizado para a tratar. Especificamente, a lesão da medula provoca uma desregulação multissistémica, incluindo disfunções imunitárias, endoteliais, metabólicas, mitocondriais e autonómicas. ^{[6] [7] [8]}

Por conseguinte, os doentes sofrem de uma série de complicações secundárias.

Além disso, o insulto avassalador suprime a regeneração da medula espinhal, limitando a recuperação funcional. Assim, a janela de melhoria esperada para os doentes com LME é de cerca de 12 meses.

Por exemplo, os sintomas de Jeff incluíam dor na cicatriz 24 horas por dia, 7 dias por semana, neuropatia, espasticidade bilateral, problemas intestinais e da bexiga, DE e equilíbrio prejudicado. Aos 11 meses após a lesão, Jeff e o seu fisiatra reconheceram que o seu progresso tinha estabilizado.

No entanto, a descoberta de medicamentos centra-se num único mecanismo de ação para reparar o local da lesão ou suprimir um sintoma. Por outras palavras, o modelo farmacêutico de um medicamento, gene ou tipo de célula para tratar uma doença tem feito poucos progressos na melhoria do prognóstico dos doentes com lesões da espinal medula. Esta abordagem negligencia uma vasta literatura que documenta os múltiplos factores e as comorbilidades resultantes que se combinam para incapacitar doentes como Jeff.

Mecanismos múltiplos das ADRC
Em contrapartida, as ADRC têm múltiplos mecanismos de ação (MOA) que visam todos os factores envolvidos numa doença crónica, incluindo a desregulação de vários sistemas. ^[9]

As ADRCs são alojadas em locais de inflamação e segregam centenas de moléculas bioactivas que são anti-inflamatórias, imuno-moduladoras, angiogénicas, anti-apoptóticas e cicatrizantes.

As ADRC actuam através da comunicação célula-a-célula ou do efeito parácrino.

Para além dos mecanismos de cicatrização das feridas, as ADRC restauram o equilíbrio celular, sistémico e tecidular (homeostasia multissistémica). ^{[10] [11]}

Na recuperação de Jeff, o restabelecimento da homeostase multissistémica incluiu uma melhoria do equilíbrio, da pontuação da dor, da função da bexiga e dos intestinos, bem como uma redução significativa da espasticidade. O resultado líquido foi a eliminação de todos os medicamentos, a prática de treinos intensos no ginásio, o regresso às corridas, a aprendizagem de pilotagem de helicópteros e de mergulho, e a prática de golfe três vezes por semana. Embora não esteja curado nem assintomático, Jeff é uma prova real de que as ADRCs alargaram a janela de recuperação de Jeff.

Em suma, as nossas evidências preliminares indicam que as ADRCs podem prolongar ou reiniciar a janela de recuperação neurológica através da restauração da homeostase multissistémica.

Porquê o tecido adiposo?
Ao contrário de outras fontes tecidulares de células estaminais adultas, por exemplo, a medula óssea, as ADRC permanecem acessíveis, abundantes e potentes ao longo da vida. ^[12] Após a lipoaspiração, o sistema de processamento celular Celution™ (Lorem Cytori, Inc.) centrifuga o lipoaspirado e prepara as ADRCs.

 Porquê ADRCs

Adipose-Dderivado Regenerativo Cells (ADRCs) é a designação de uma preparação de grau clínico da fração vascular estromal (SVF), uma população heterogénea de células que residem no revestimento exterior dos capilares do tecido adiposo. A mistura de células inclui MSCs, células endoteliais (ECs), células progenitoras endoteliais (EPCs), fibroblastos, células T-reguladoras (Tregs), macrófagos e outras células imunitárias (leucócitos).^[13]

As ADRC segregam quantidades significativamente mais elevadas de factores tróficos em comparação com as MSC derivadas do tecido adiposo (ADSC).[14] Por conseguinte, o secretoma da ADRC amplifica os mecanismos de ação das ADSC, incluindo, mas não se limitando a:

• Anti-inflamação e imuno-modulação,
• Anti-apoptose,
• Angiogénese,
• Apoio ao crescimento,
• Diferenciação das células estaminais locais e das células progenitoras,
• Anti-cicatrização, e
• Quimioatracção.

Estudos em seres humanos mostram que as ADRCs:

• Libertar factores que regulam em baixa os marcadores inflamatórios-auto-imunes, incluindo, mas não se limitando a, TNF-A, TH17, IL6 e IL2, bem como a IL10.
• Promover a mudança de macrófagos inflamatórios (M1s) para macrófagos anti-inflamatórios (M2s) através da Prostaglandina E2 (PGE2) e das MSCs na mistura.
• Reduzir a endotelina-1 (ET-1), um conhecido constritor dos vasos sanguíneos, implicado na rutura da barreira sanguínea da medula espinal após a lesão.

• Ajudam no crescimento e estabilização de novos vasos sanguíneos através da secreção do fator de crescimento placentário (PGF), do fator-1 derivado do estroma (SDF-1) e do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).

Notavelmente, existe uma estreita relação entre a revascularização e a melhoria dos resultados funcionais após a LME. Em primeiro lugar, uma lesão bem vascularizada proporciona um microambiente favorável à sobrevivência do tecido local e à regeneração do nervo. A melhoria do fluxo sanguíneo capilar, a angiogénese e a integridade do B-SC-B facilitam a recuperação funcional.^{[15] [16]}

Factores neurotróficos
As ADRCs fornecem factores neurotróficos (NTFs) ao SNC, ao SNP e ao SNA. Tal como os fertilizantes mantêm as plantas saudáveis e em crescimento, os NTFs estimulam o desenvolvimento de novas células cerebrais, ligações entre células cerebrais e nervos.
Um desses factores tróficos é o fator neurotrófico derivado do cérebro ou BDNF.

BDNF:

• Repara a bainha de mielina que envolve os nervos
• Reduz a inflamação e,
• Previne a apoptose que resulta de uma lesão ou doença. ^{[17] [18] [19] [20] [21]}

Uma descoberta recente de células neuro-imunes nas ADRCs relaciona o seu papel com o reforço da neuroplasticidade.^{[22] [23]}

Segurança
Desde 2007, não foram registados quaisquer eventos adversos relacionados com a ADRC.^[24]

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