Fondo: En diciembre de 2018, AMBROSE Cell Therapy fue pionera en un novedoso protocolo para Jeff, un paciente que vive con una lesión medular. El resultado de Jeff a los 14 meses informado por el paciente registraron mejoras significativas de los síntomas, la función y la calidad de vida.

En diciembre de 2017, una operación de columna de Jeff que salió mal le provocó una lesión medular y paraplejia. Su prolongada hospitalización le provocó un absceso de colon que requirió una ileostomía. Para colmo de males, sufría diabetes T2.

Jeff se quejaba de dolor de cuello y espalda, neuropatía, dolor en la cicatriz de la ileostomía, dedos en garra, espasticidad, falta de equilibrio, diabetes T2, inmovilidad del hombro y disfunción eréctil (DE). Tomaba siete medicamentos para controlar sus síntomas, incluidos opiáceos.

Nuestra revisión en profundidad de los estudios publicados sobre terapia con células madre para LME arrojó resultados positivos. Por lo tanto, AMBROSE curó la literatura y desarrolló un programa personalizado de terapia con células madre. protocolo para Jeff.

La estrategia de tratamiento fue poco convencional. En lugar de centrarse únicamente en la lesión de la médula espinal, el equipo médico de AMBROSE abordó el conjunto de dolencias de Jeff en un único procedimiento utilizando un Protocolo maestro.

En esencia, AMBROSE diseñó un protocolo global para tratar múltiples problemas en un único tratamiento, incluido el lugar de la lesión, utilizando células regenerativas derivadas del tejido adiposo (ADRC). Nuestro equipo de tratamiento lo personaliza para cada paciente.

Es importante destacar que los éxitos anteriores de nuestro grupo utilizando un protocolo maestro con más de 300 pacientes que viven con diversas enfermedades crónicas apoyaron nuestra hipótesis. (Okyanos Cell Therapy, Bahamas 2014- 2017).

Además:

• Un metaanálisis posterior, Transplantation of mesenchymal stem cells for spinal cord injury: a systematic review and network meta-analysis, validado la seguridad y eficacia de los tratamientos basados en MSC para la LME. ^[1]
• Los investigadores habían publicado casos de éxito en los que se habían utilizado inyecciones de tejido adiposo micronizado para tratar afecciones musculoesqueléticas, dolor cicatricial y neuropatía relacionadas con la lesión medular. ^{[2] [3]}
• Se informa de los ensayos publicados para otras enfermedades crónicas.^{[4] [5]}
• Los especialistas en urología aconsejaron un subprotocolo de inyección en el plexo sacro para tratar la disfunción vesical e intestinal.

Hipótesis
Existe una gran brecha entre la fisiopatología conocida de la lesión medular y los cuidados estándar en los que se confía para tratarla. En concreto, el daño medular provoca una desregulación multisistémica, que incluye disfunciones inmunitarias, endoteliales, metabólicas, mitocondriales y autonómicas. ^{[6] [7] [8]}

Por lo tanto, los pacientes sufren una serie de complicaciones secundarias.

Además, la agresión abrumadora suprime la regeneración de la médula espinal, lo que limita la recuperación funcional. Así pues, la ventana de mejora esperada para los pacientes con LME es de unos 12 meses.

Por ejemplo, los síntomas de Jeff incluían dolor cicatricial permanente, neuropatía, espasticidad bilateral, problemas intestinales y vesicales, disfunción eréctil y problemas de equilibrio. A los 11 meses de la lesión, Jeff y su fisiatra reconocieron que su progreso se había estabilizado.

Sin embargo, el descubrimiento de fármacos se centra en un único mecanismo de acción para reparar el lugar de la lesión o suprimir un síntoma. Dicho de otro modo, el modelo farmacéutico de un fármaco, un gen o un tipo de célula para tratar una enfermedad ha avanzado poco en la mejora del pronóstico de los pacientes con lesiones medulares. Este enfoque no tiene en cuenta un gran número de publicaciones que documentan los múltiples factores y las comorbilidades resultantes que se combinan para incapacitar a pacientes como Jeff.

Múltiples mecanismos de los ADRC
En cambio, los ADRC tienen múltiples mecanismos de acción (MdA) dirigidos a todos los factores implicados en una enfermedad crónica, incluida la desregulación multisistémica. ^[9]

Las ADRC se alojan en los focos de inflamación y segregan cientos de moléculas bioactivas que son antiinflamatorias, inmunomoduladoras, angiogénicas, antiapoptóticas y cicatrizantes.

Los ADRC actúan a través de la comunicación célula a célula o efecto paracrino.

Más allá de los mecanismos de cicatrización de heridas, los ADRC restablecen el equilibrio celular, sistémico y tisular (homeostasis multisistémica). ^{[10] [11]}

En la recuperación de Jeff, el restablecimiento de la homeostasis multisistémica incluyó una mejora del equilibrio, las puntuaciones de dolor, la vejiga y la función intestinal, así como una reducción significativa de la espasticidad. El resultado neto fue la eliminación de todos los fármacos, la realización de ejercicios intensivos en el gimnasio, la vuelta a las carreras, el aprendizaje del pilotaje de helicópteros y el submarinismo, además de jugar al golf tres veces por semana. Aunque no curado ni asintomático, Jeff es una prueba real de que los ADRC ampliaron la ventana de recuperación de Jeff.

En resumen, nuestras pruebas preliminares indican que las ADRC pueden ampliar o reiniciar la ventana neurológica de recuperación restaurando la homeostasis multisistémica.

¿Por qué tejido adiposo?
A diferencia de otras fuentes tisulares de células madre adultas, como la médula ósea, las ADRC siguen siendo accesibles, abundantes y potentes durante toda la vida. ^[12] Tras la liposucción, el Celution™ Cell Processing System (Lorem Cytori, Inc.) centrifuga el lipoaspirado y prepara las ADRC.

 Por qué los ADRC

Adipose-Derivado Regenerativo Cells (ADRC) es la denominación de un preparado de grado clínico de fracción vascular estromal (SVF), una población heterogénea de células que residen en el revestimiento externo de los capilares del tejido adiposo. La mezcla celular incluye MSC, células endoteliales (EC), células progenitoras endoteliales (EPC), fibroblastos, células reguladoras T (Tregs), macrófagos y otras células inmunitarias (leucocitos).^[13]

Las ADRC secretan cantidades significativamente mayores de factores tróficos en comparación con las MSC derivadas de tejido adiposo (ADSC).[14] Por lo tanto, el secretoma ADRC amplifica los MOAs de las ADSCs, incluyendo pero no limitado a:

• Antiinflamación e inmunomodulación,
• Antiapoptosis,
• Angiogénesis,
• Apoyo al crecimiento,
• Diferenciación de células madre y progenitoras locales,
• Antiescaras, y
• Quimioatracción.

Los estudios en humanos demuestran que los ADRC:

• Factores de liberación que regulan a la baja los marcadores inflamatorios-autoinmunes, incluidos, entre otros, TNF-A, TH17, IL6 e IL2, así como la IL10.
• Promover el cambio de macrófagos inflamatorios (M1) a macrófagos antiinflamatorios (M2) a través de la prostaglandina E2 (PGE2) y las MSC en la mezcla.
• Reducir la endotelina-1 (ET-1), un conocido constrictor de los vasos sanguíneos, implicado en la alteración de la barrera hematoencefálica de la médula espinal tras la lesión.

• Ayudan al crecimiento y la estabilización de nuevos vasos sanguíneos secretando el factor de crecimiento placentario (PGF), el factor derivado del estroma-1 (SDF-1) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

En particular, existe una estrecha relación entre la revascularización y la mejora de los resultados funcionales tras una LME. En primer lugar, una lesión bien vascularizada proporciona un microentorno permisivo para la supervivencia del tejido local y la regeneración nerviosa. La mejora del flujo sanguíneo capilar, la angiogénesis y la integridad B-SC-B facilitan la recuperación funcional.^{[15] [16]}

Factores neurotróficos
Los ADRC suministran factores neurotróficos (NTF) al SNC, el SNP y el SNA. Al igual que los fertilizantes mantienen las plantas sanas y en crecimiento, los NTF estimulan el desarrollo de nuevas células cerebrales, conexiones de células cerebrales y nervios.
Uno de estos factores tróficos es el factor neurotrófico derivado del cerebro o BDNF.

BDNF:

• Repara la vaina de mielina que rodea los nervios
• Reduce la inflamación y,
• Previene la apoptosis resultante de una lesión o enfermedad. ^{[17] [18] [19] [20] [21]}

Un reciente descubrimiento de células neuroinmunes en las ADRC conecta su papel en la mejora de la neuroplasticidad.^{[22] [23]}

Seguridad
Desde 2007, no se ha notificado ningún acontecimiento adverso relacionado con el ADRC.^[24]

[1] Chen et al Trasplante de células madre mesenquimales para la lesión medular: revisión sistemática y metaanálisis en red J Transl Med (2021) 19:178

[2] Cherian C et al. Tejido adiposo autólogo microfragmentado como tratamiento para el dolor crónico de hombro en una persona usuaria de silla de ruedas con lesión medular: informe de un caso Spinal Cord Series and Cases (2019) 5:46

[3] Huang S-H, Wu S-H, Lee S-S, Chang K-P, Chai C-Y, Yeh J-L, et al. (2015) Fat Grafting in Burn Scar Alleviates Neuropathic Pain via Anti- Inflammation Effect in Scar and Spinal Cord. PLoS ONE 10(9): e0137563

[4] A Nguyen, A et al Fracción vascular estromal: ¿Una realidad regenerativa? Parte 1: Conceptos actuales y revisión de la literatura Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2016) 69, 170e179

[5] Guo et al Fracción vascular estromal: ¿Una realidad regenerativa? Parte 2: Conceptos actuales y revisión de la literatura Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2016) 69, 180e188.

^[6] Sun et al. Disfunción multiorgánica e inflamación sistémica tras una lesión medular: una relación compleja Journal of Neuroinflammation (2016) 13:260

[7] B. Perrouin-Verbe, C. Lefevre, P. Kieny, R. Gross, B. Reiss, M. Le Fort, Spinal cord injury: A multisystem physiological impairment/dysfunction, Revue Neurologique, Volume 177, Issue 5, 2021, Pages 594 605,

[8] Marion et al. Previously Identified Common Post-Injury Adverse Events in Traumatic Spinal Cord Injury-Validation of Existing Literature and Relation to Selected Potentially Modifiable Comorbidities: A Prospective Canadian Cohort Study JOURNAL OF NEUROTRAUMA 34:2883-2891 (15 de octubre de 2017)

[9] Caplan A I Células madre mesenquimales: ¡Es hora de cambiar el nombre! CÉLULAS MADRE TRANSLATIONALMEDICINE 2017; 6:1445-1451

[10] Visoso F. J. et al Células madre mesenquimales en homeostasis y enfermedades sistémicas: Hypothesis, Evidences, and Therapeutic Opportunities Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3738

[11] Morris, M.E. et al. (2015), Adipose Stromal Vascular Fraction Cells Systemically Delivered Disseminate to Peripheral Artery Walls and Reduce Vasomotor Tone Through a CD11b⁺ Mecanismo dependiente de la célula. STEM CELLS Translational Medicine, 4: 369-380.

[12] Perin EC y Willerson JT Buying New Soul J Am Coll Cardiol. 2012;60(21):2250-2251

[13]S Kesten y JK Fraser Células regenerativas autólogas derivadas de tejido adiposo: A Platform for Therapeutic Applications Advanced Wound Healing Surgical Technology International XXIX

[14] Hirosi Y et al. Comparación de los factores tróficos secretados por la fracción vascular estromal derivada del tejido adiposo humano con los de las células estromales/ madre derivadas del tejido adiposo en los mismos individuos.

^[15]Yao C, Cao X y Yu B (2021) Revascularización tras lesión medular traumática. Front. Physiol. 12:631500.

[16] Numan MT et al. Terapia con células madre adiposas autólogas para la disfunción del sistema nervioso autónomo en dos pacientes jóvenes. Células madre y desarrollo 2017 26:6, 391-393

[17] Razavi, Shahnaz et al. "Factores neurotróficos y sus efectos en el tratamiento de la esclerosis múltiple". Avanzado Investigación biomédica 4 (2015): 53. PMC. Web. 28 Sept. 2018.

[18] J. K. Huang et al Myelin Regeneration in Multiple Sclerosis: Targeting. Endogenous Stem Cells, The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc. 2011

[19] T Lopatina et al. (2011) Adipose-Derived Stem Cells Stimulate Regeneration of Peripheral Nerves: El BDNF Secretado Por Estas Células Promueve La Cicatrización Del Nervio Y El Crecimiento De Axones De Novo. PLoS ONE 6(3): e178991

[20] S. Seigo et al, Uncultured adipose-derived regenerative cells promote peripheral nerve regeneration, Journal of Orthopaedic Science, Volume 18, Issue 1,2013, Pages 145-151.

[21] Xu et al El factor neurotrófico derivado del cerebro reduce la inflamación y la apoptosis del hipocampo en la meningitis experimental por Streptococcus pneumoniae Journal of Neuroinflammation (2017) 14:156

[22] O'Reilly ML y Tom VJ (2020) Neuroimmune System as a Driving Force for Plasticity Following CNS Injury. Front. Cell. Neurosci. 14:187.

[23] Blaszkiewicz, M., Wood, E., Koizar, S. et al.. Implicación de las células neuroinmunitarias en la inervación adiposa. Mol Med 26, 126 (2020)

[24] Lorem Cytori, Inc Datos internos no publicados