Antecedentes: Em dezembro de 2018, a AMBROSE Cell Therapy foi pioneira num novo protocolo para Jeff, um doente com uma lesão na espinal medula. Resultado relatado pelo paciente de Jeff aos 14 meses relataram melhorias significativas nos sintomas, na função e na qualidade de vida.

Em dezembro de 2017, a cirurgia à coluna de Jeff que correu mal resultou numa LME e paraplegia. A sua hospitalização prolongada levou a um cólon com abcesso que exigiu uma ileostomia. Para agravar a situação, ele vivia com diabetes T2.

Jeff queixava-se de dores no pescoço e nas costas, neuropatia, dores na cicatriz da ileostomia, dedos em garra, espasticidade, falta de equilíbrio, diabetes T2, imobilidade do ombro e disfunção erétil (DE). Tomava sete medicamentos para controlar os seus sintomas, incluindo opiáceos.

A nossa análise aprofundada dos estudos publicados sobre a terapia com células estaminais de LME produziu resultados positivos. Assim, a AMBROSE selecionou a literatura e desenvolveu uma protocolo para o Jeff.

A estratégia de tratamento não era convencional. Em vez de se concentrar apenas na lesão da medula espinal, a equipa médica da AMBROSE abordou o conjunto de queixas de Jeff num único procedimento, utilizando um Protocolo Principal.

Essencialmente, a AMBROSE concebeu um protocolo abrangente para tratar vários problemas num único tratamento, incluindo o local da lesão, utilizando células regenerativas derivadas do tecido adiposo (ADRCs). A nossa equipa de tratamento personaliza-o para cada paciente.

É importante salientar que os sucessos anteriores do nosso grupo, utilizando um Protocolo Mestre com mais de 300 pacientes que vivem com diversas condições crónicas, apoiaram a nossa hipótese. (Okyanos Cell Therapy, Bahamas 2014- 2017).

Para além disso:

• Uma meta-análise posterior, Transplante de células estaminais mesenquimais para lesão da espinal medula: uma revisão sistemática e uma meta-análise em rede, validou a segurança e a eficácia dos tratamentos baseados em MSC para a SCI. ^[1]
• Os investigadores publicaram relatos de casos bem sucedidos utilizando injecções de tecido adiposo micronizado para tratar condições músculo-esqueléticas relacionadas com a LME, dor cicatricial e neuropatia. ^{[2] [3]}
• Ensaios publicados para outras doenças crónicas informados.^{[4] [5]}
• Os KOLs de Urologia aconselharam um subprotocolo de injeção do plexo sacral para combater a disfunção da bexiga e do intestino.

Hipótese
Existe uma grande lacuna entre a fisiopatologia conhecida da lesão da medula espinhal e o padrão de tratamento utilizado para a tratar. Especificamente, a lesão da medula provoca uma desregulação multissistémica, incluindo disfunções imunitárias, endoteliais, metabólicas, mitocondriais e autonómicas. ^{[6] [7] [8]}

Por conseguinte, os doentes sofrem de uma série de complicações secundárias.

Além disso, o insulto avassalador suprime a regeneração da medula espinhal, limitando a recuperação funcional. Assim, a janela de melhoria esperada para os doentes com LME é de cerca de 12 meses.

Por exemplo, os sintomas de Jeff incluíam dor na cicatriz 24 horas por dia, 7 dias por semana, neuropatia, espasticidade bilateral, problemas intestinais e da bexiga, DE e equilíbrio prejudicado. Aos 11 meses após a lesão, Jeff e o seu fisiatra reconheceram que o seu progresso tinha estabilizado.

No entanto, a descoberta de medicamentos centra-se num único mecanismo de ação para reparar o local da lesão ou suprimir um sintoma. Por outras palavras, o modelo farmacêutico de um medicamento, gene ou tipo de célula para tratar uma doença tem feito poucos progressos na melhoria do prognóstico dos doentes com lesões da espinal medula. Esta abordagem negligencia uma vasta literatura que documenta os múltiplos factores e as comorbilidades resultantes que se combinam para incapacitar doentes como Jeff.

Mecanismos múltiplos das ADRC
Em contrapartida, as ADRC têm múltiplos mecanismos de ação (MOA) que visam todos os factores envolvidos numa doença crónica, incluindo a desregulação de vários sistemas. ^[9]

As ADRCs são alojadas em locais de inflamação e segregam centenas de moléculas bioactivas que são anti-inflamatórias, imuno-moduladoras, angiogénicas, anti-apoptóticas e cicatrizantes.

As ADRC actuam através da comunicação célula-a-célula ou do efeito parácrino.

Para além dos mecanismos de cicatrização das feridas, as ADRC restauram o equilíbrio celular, sistémico e tecidular (homeostasia multissistémica). ^{[10] [11]}

Na recuperação de Jeff, o restabelecimento da homeostase multissistémica incluiu uma melhoria do equilíbrio, da pontuação da dor, da função da bexiga e dos intestinos, bem como uma redução significativa da espasticidade. O resultado líquido foi a eliminação de todos os medicamentos, a prática de treinos intensos no ginásio, o regresso às corridas, a aprendizagem de pilotagem de helicópteros e de mergulho, e a prática de golfe três vezes por semana. Embora não esteja curado nem assintomático, Jeff é uma prova real de que as ADRCs alargaram a janela de recuperação de Jeff.

Em suma, as nossas evidências preliminares indicam que as ADRCs podem prolongar ou reiniciar a janela de recuperação neurológica através da restauração da homeostase multissistémica.

Porquê o tecido adiposo?
Ao contrário de outras fontes tecidulares de células estaminais adultas, por exemplo, a medula óssea, as ADRC permanecem acessíveis, abundantes e potentes ao longo da vida. ^[12] Após a lipoaspiração, o sistema de processamento celular Celution™ (Lorem Cytori, Inc.) centrifuga o lipoaspirado e prepara as ADRCs.

 Porquê ADRCs

Adipose-Dderivado Regenerativo Cells (ADRCs) é a designação de uma preparação de grau clínico da fração vascular estromal (SVF), uma população heterogénea de células que residem no revestimento exterior dos capilares do tecido adiposo. A mistura de células inclui MSCs, células endoteliais (ECs), células progenitoras endoteliais (EPCs), fibroblastos, células T-reguladoras (Tregs), macrófagos e outras células imunitárias (leucócitos).^[13]

As ADRC segregam quantidades significativamente mais elevadas de factores tróficos em comparação com as MSC derivadas do tecido adiposo (ADSC).[14] Por conseguinte, o secretoma da ADRC amplifica os mecanismos de ação das ADSC, incluindo, mas não se limitando a:

• Anti-inflamação e imuno-modulação,
• Anti-apoptose,
• Angiogénese,
• Apoio ao crescimento,
• Diferenciação das células estaminais locais e das células progenitoras,
• Anti-cicatrização, e
• Quimioatracção.

Estudos em seres humanos mostram que as ADRCs:

• Libertar factores que regulam em baixa os marcadores inflamatórios-auto-imunes, incluindo, mas não se limitando a, TNF-A, TH17, IL6 e IL2, bem como a IL10.
• Promover a mudança de macrófagos inflamatórios (M1s) para macrófagos anti-inflamatórios (M2s) através da Prostaglandina E2 (PGE2) e das MSCs na mistura.
• Reduzir a endotelina-1 (ET-1), um conhecido constritor dos vasos sanguíneos, implicado na rutura da barreira sanguínea da medula espinal após a lesão.

• Ajudam no crescimento e estabilização de novos vasos sanguíneos através da secreção do fator de crescimento placentário (PGF), do fator-1 derivado do estroma (SDF-1) e do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).

Notavelmente, existe uma estreita relação entre a revascularização e a melhoria dos resultados funcionais após a LME. Em primeiro lugar, uma lesão bem vascularizada proporciona um microambiente favorável à sobrevivência do tecido local e à regeneração do nervo. A melhoria do fluxo sanguíneo capilar, a angiogénese e a integridade do B-SC-B facilitam a recuperação funcional.^{[15] [16]}

Factores neurotróficos
As ADRCs fornecem factores neurotróficos (NTFs) ao SNC, ao SNP e ao SNA. Tal como os fertilizantes mantêm as plantas saudáveis e em crescimento, os NTFs estimulam o desenvolvimento de novas células cerebrais, ligações entre células cerebrais e nervos.
Um desses factores tróficos é o fator neurotrófico derivado do cérebro ou BDNF.

BDNF:

• Repara a bainha de mielina que envolve os nervos
• Reduz a inflamação e,
• Previne a apoptose que resulta de uma lesão ou doença. ^{[17] [18] [19] [20] [21]}

Uma descoberta recente de células neuro-imunes nas ADRCs relaciona o seu papel com o reforço da neuroplasticidade.^{[22] [23]}

Segurança
Desde 2007, não foram registados quaisquer eventos adversos relacionados com a ADRC.^[24]

[1] Chen et al Transplante de células estaminais mesenquimais para lesão da medula espinal: uma revisão sistemática e meta-análise em rede J Transl Med (2021) 19:178

[2] Cherian C et al. Tecido adiposo autólogo micro-fragmentado como tratamento para a dor crónica no ombro numa cadeira de rodas que utiliza um indivíduo com lesão da medula espinal: um relato de caso Spinal Cord Series and Cases (2019) 5:46

[3] Huang S-H, Wu S-H, Lee S-S, Chang K-P, Chai C-Y, Yeh J-L, et al. (2015) O enxerto de gordura na cicatriz de queimadura alivia a dor neuropática através do efeito anti-inflamatório na cicatriz e na medula espinhal. PLoS ONE 10(9): e0137563

[4] A Nguyen, A et al Fração vascular estromal: Uma realidade regenerativa? Parte 1: Conceitos actuais e revisão da literatura Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2016) 69, 170e179

[5] Guo et al Fração vascular estromal: Uma realidade regenerativa? Parte 2: Conceitos actuais e revisão da literatura Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2016) 69, 180e188

^[6] Sun et al. Disfunção de múltiplos órgãos e inflamação sistémica após lesão da medula espinal: uma relação complexa Journal of Neuroinflammation (2016) 13:260

[7] B. Perrouin-Verbe, C. Lefevre, P. Kieny, R. Gross, B. Reiss, M. Le Fort, Spinal cord injury: Um comprometimento / disfunção fisiológica multissistêmica, Revue Neurologique, Volume 177, Edição 5, 2021, Páginas 594 605,

[8] Marion et al. Eventos adversos comuns pós-lesão previamente identificados na lesão traumática da medula espinhal - Validação da literatura existente e relação com comorbidades potencialmente modificáveis selecionadas: Um estudo de coorte canadiano prospetivo JOURNAL OF NEUROTRAUMA 34:2883-2891 (15 de outubro de 2017)

[9] Caplan A I Células estaminais mesenquimais: É altura de mudar o nome! CÉLULAS ESTAMINAIS TRANSLATIONALMEDICINE 2017; 6:1445-1451

[10] Visoso F. J. et al As células estaminais mesenquimais na homeostase e nas doenças sistémicas: Hipóteses, Evidências e Oportunidades Terapêuticas Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3738

[11] Morris, M.E. et al. (2015), As células da fração vascular do estroma adiposo distribuídas sistemicamente disseminam-se para as paredes das artérias periféricas e reduzem o tom vasomotor através de um CD11b⁺ Mecanismo dependente da célula. STEM CELLS Translational Medicine, 4: 369-380.

[12] Perin EC e Willerson JT Comprando Nova Alma J Am Coll Cardiol. 2012;60(21):2250-2251

[13]S Kesten e JK Fraser Células Regenerativas Autólogas Derivadas do Adiposo: Uma Plataforma para Aplicações Terapêuticas Cicatrização Avançada de Feridas Tecnologia Cirúrgica Internacional XXIX

[14] Hirosi Y et al. Comparação dos factores tróficos segregados pela fração vascular estromal derivada do tecido adiposo humano com os das células estromais/estaminais derivadas do tecido adiposo nos mesmos indivíduos

^[15]Yao C, Cao X e Yu B (2021) Revascularização após lesão traumática da medula espinhal. Front. Physiol. 12:631500.

[16] Numan MT et al. Terapia com células estaminais adiposas autólogas para disfunção do sistema nervoso autónomo em dois pacientes jovens. Células estaminais e desenvolvimento 2017 26:6, 391-393

[17] Razavi, Shahnaz et al. "Neurotrophic Factors and Their Effects in the Treatment of Multiple Sclerosis" (Factores neurotróficos e seus efeitos no tratamento da esclerose múltipla). Avançado Investigação biomédica 4 (2015): 53. PMC. Web. 28 de setembro de 2018.

[18] J. K. Huang et al Regeneração da mielina na esclerose múltipla: Targeting. Células estaminais endógenas, Sociedade Americana de Neuroterapêutica Experimental, Inc. 2011

[19] T Lopatina et al. (2011) Adipose-Derived Stem Cells Stimulate Regeneration of Peripheral Nerves: BDNF Secreted by These Cells Promotes Nerve Healing and Axon Growth De Novo. PLoS ONE 6(3): e178991

[20] S. Seigo et al, Uncultured adipose-derived regenerative cells promote peripheral nerve regeneration, Journal of Orthopaedic Science, Volume 18, Issue 1,2013, Pages 145-151

[21] Xu et al O fator neurotrófico derivado do cérebro reduz a inflamação e a apoptose do hipocampo na meningite experimental por Streptococcus pneumoniae Journal of Neuroinflammation (2017) 14:156

[22] O'Reilly ML e Tom VJ (2020) Sistema neuroimune como força motriz da plasticidade após lesão do SNC. Front. Cell. Neurosci. 14:187.

[23] Blaszkiewicz, M., Wood, E., Koizar, S. et al. O envolvimento de células neuroimunes na inervação adiposa. Mol Med 26, 126 (2020)

[24] Lorem Cytori, Inc Dados internos não publicados