Ao longo de décadas de investigação, a nossa compreensão das doenças neurodegenerativas aumentou significativamente. Foram estabelecidas ligações mais claras entre alguns dos principais factores presentes em doentes que sofreram um traumatismo crânio-encefálico ou que vivem com doenças como a demência, a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson.

Nos últimos anos, a inflamação tem sido cada vez mais considerada como parte da causa da neurodegeneração, em vez de ser apenas um resultado da mesma. Estas importantes descobertas publicadas na literatura científica alteraram a forma como encaramos as doenças relacionadas com o cérebro e, consequentemente, a forma como podem ser tratadas.

Inflamação sistémica e declínio cognitivo

A inflamação sistémica é um fator comum nas doenças do envelhecimento - o que abrange um amplo espetro de condições graves, debilitantes e, por vezes, potencialmente fatais.^[1] Os cientistas que investigam as doenças do cérebro reconhecem atualmente que a inflamação generalizada está envolvida no processo prejudicial da doença de Parkinson^[2] bem como a demência e, especificamente, a sua forma mais prevalente que é a doença de Alzheimer (DA).^[3]

Um estudo informativo realizado em 2009 estabeleceu uma forte associação entre os níveis de inflamação e os sintomas. 300 doentes com Alzheimer ligeiro a grave foram avaliados com a ajuda dos seus cuidadores para determinar o nível de base da função cognitiva e foram testados para determinar os níveis de uma molécula (citocina) que causa inflamação (pró-inflamatória) chamada Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-a).

Em seguida, os investigadores registaram qualquer novo evento inflamatório sistémico agudo, como uma doença ou um traumatismo físico que tenha ocorrido após o teste inicial e voltaram a testar a função cognitiva e os níveis de TNF-A aos 2, 4 e 6 meses para comparar com os níveis de base registados no início do estudo. O resultado final foi que tanto a inflamação sistémica aguda como a crónica, medida pelo aumento dos níveis pró-inflamatórios de TNF-a, estavam fortemente correlacionadas com um aumento do declínio cognitivo nos pacientes do estudo.^[4]

Resposta inflamatória-imune

A disfunção neurológica começa com um fator desencadeante, como um traumatismo (como no caso do boxe ou de outra lesão cerebral traumática), um acidente vascular cerebral, uma infeção, escolhas de estilo de vida (por exemplo, fumar), toxinas ambientais, factores hereditários ou uma combinação destes factores. Um ou mais destes factores conduzem à neuroinflamação^[5]definida como uma inflamação crónica e persistente no sistema nervoso central (SNC) e no cérebro.

Para proteger o cérebro, o sistema imunitário desencadeia uma resposta. Quando este processo fica fora de controlo, a resposta imunitária torna-se equivalente a ter um condutor no banco de trás que está cronicamente a exagerar enquanto o "ajuda" a conduzir o seu carro. Isto também é chamado de resposta inflamatória-imune e leva à redução do fluxo sanguíneo (isquemia) no cérebro. Sem uma boa circulação que traga oxigénio e nutrientes essenciais para manter o cérebro saudável^[6]As células nervosas morrem. Cicatrizes, placas ou proteínas substituem o tecido saudável e o cérebro degenera. Chamamos a este processo a Espiral de Degeneração.

A perda de neurónios (células nervosas) afecta o equilíbrio, os movimentos, a fala, a respiração e a memória de várias formas e em diferentes momentos, dependendo do diagnóstico específico e da taxa de deterioração. A doença de Parkinson é atribuída à perda de células nervosas que produzem um químico chamado dopamina no cérebro. A falta de dopamina provoca tremores, perturbações do equilíbrio, do movimento e da fala. Pode também levar à depressão e a problemas de memória.

Cada vez mais se reconhece que os factores da Espiral conduzem aos sintomas e ao declínio das actividades da vida diária que resultam das doenças relacionadas com o cérebro. ^{[7] [8] [9]}

O cérebro é um órgão incrivelmente resistente. Quando uma doença como a doença de Parkinson ou a demência (e as placas amilóides, as proteínas tau ou os corpos de Lewy que lhes estão associados) se manifesta, é possível que já se tenha desenvolvido ao longo de uma década ou mais, numa sequência de acontecimentos que se vão agravando progressivamente.

Processo de reparação

Através de um mecanismo de comunicação célula a célula conhecido como sinalização parácrina^[10]As células estaminais e regenerativas derivadas do tecido adiposo (ADRC) mobilizam as células vizinhas para trabalharem de forma mais eficiente.

As ADRCs também activam as células residentes que já se encontram no local da inflamação e da lesão no cérebro - mas que estão adormecidas no trabalho - para voltarem a fazer o que lhes compete. Estas células residentes começam por diminuir a inflamação e as respostas imunitárias hiperactivas. Assim que o sistema imunitário deixa de estar no banco de trás, aumentam a circulação com o crescimento de novos vasos sanguíneos e restauram a saúde dos vasos sanguíneos existentes, previnem a morte celular programada (apoptose), diminuem o tamanho das cicatrizes e, por fim, regeneram tecidos e nervos saudáveis.

Chamamos a isto o Processo de Reparação. O corpo recupera naturalmente das lesões desta forma e os processos de cura são apoiados pelos múltiplos mecanismos de ação das ADRC com o objetivo de reparar e regenerar o cérebro, bem como de controlar a inflamação sistémica.

Como resultado das múltiplas actividades que as ADRCs realizam, podem formar-se novos vasos sanguíneos e gerar-se novos neurónios no cérebro.^{[11] [12]} Como demonstrado num estudo recente com animais, as ADRC também reduzem as lesões no cérebro (como nos casos de acidente vascular cerebral ou lesão cerebral), tendo assim um impacto positivo na aprendizagem e na memória.^[13]

Múltiplas células, múltiplas funções

Ao contrário de um fármaco que se baseia numa única molécula ou substância química para dominar o fator mais importante de uma doença - como a multiplicidade de fármacos que foram desenvolvidos para combater a acumulação de amiloide, todos eles fracassados em ensaios clínicos -, as DARC cobrem um tecido ou órgão doente com centenas de moléculas biologicamente activas que promovem a reparação celular, nervosa e tecidular onde for necessário.^{[14] [15]} Por outras palavras, não estamos a contar com uma estrela com uma especialidade específica, mas sim com toda uma equipa de jogadores igualmente competentes.

As células estaminais mesenquimais (MSCs), um tipo de célula estaminal que se encontra na gordura, segregam substâncias químicas úteis e factores de crescimento que se sabe promoverem a sobrevivência e a regeneração das células neurais através de sinalização parácrina. Esta é uma função importante que promove vários aspectos da recuperação no cérebro lesionado através da diminuição da morte celular, aumentando o crescimento de novo tecido nervoso, bem como a formação de novos vasos sanguíneos.^[16]

Um grupo importante de moléculas bioactivas libertadas pelas ADRCs são os chamados factores neurotróficos (NTFs); "neuro" relativo a nervo e "trófico" do grego antigo trophikós que significa "relativo a alimento ou nutrição". Os NTFs apoiam o crescimento, a sobrevivência e a diferenciação das células nervosas em desenvolvimento e maduras (neurónios). Foi demonstrado que as células estaminais derivadas do tecido adiposo (ADSCs) libertam o fator de crescimento neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que promove a cicatrização dos nervos e o crescimento dos axónios.^{[17] [18] [19] [20]}

Níveis mais elevados de BDNF estão associados a um aumento da inteligência, do humor, da produtividade e da memória, bem como a uma diminuição do risco de demência e da doença de Alzheimer.

Permeação da barreira hemato-encefálica Barreira hemato-encefálica

Entre o cérebro e as substâncias estranhas exteriores encontra-se a barreira hemato-encefálica (BBB), cuja função é atuar como um filtro e manter um ambiente estável para o cérebro. No tratamento de doenças neurodegenerativas, os médicos da AMBROSE administram uma dose baixa de manitol, um álcool de açúcar, por via intravenosa antes da infusão de células estaminais. O manitol abre temporariamente a barreira hemato-encefálica para que uma percentagem significativamente maior de células possa migrar em segurança para o cérebro^[21] e é o que os médicos utilizam pela primeira vez para aliviar o cérebro do excesso de fluidos ou infecções, bem como antes da infusão intravenosa de medicamentos contra o cancro.

Terapia celular AMBROSE para lesões cerebrais e doenças neurodegenerativas

As células estaminais e regenerativas derivadas do tecido adiposo (ADRC) são uma população diversificada de células que, através de múltiplas actividades, têm o potencial de ajudar a melhorar os sintomas, a função e a qualidade de vida dos doentes com doenças relacionadas com o cérebro ou que sofreram uma lesão cerebral traumática.^{[22] [23]}

Estas células são semelhantes a uma equipa personalizada de bombeiros, salvamento e reparação que reside naturalmente no seu corpo. Esperam silenciosamente por um sinal de problema - inflamação - e depois dirigem-se a esse sinal para fazer o seu trabalho.

Ao aproveitar o poder da sua própria biologia, a Terapia Celular AMBROSE representa uma opção minimamente invasiva para doentes com doenças neurodegenerativas como Parkinson, demência e doença de Alzheimer, ou após um acidente vascular cerebral ou traumatismo craniano.

Por favor contactar-nos para obter mais informações sobre o tratamento, a candidatura e a forma de se tornar um doente.

[1] C. Franceschi and J. Campisi Inflamação crónica (Inflammaging) e a sua potencial contribuição para as doenças associadas à idade J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2014 June;69(S1): S4-S9

[2] C. Ferrari e R. Tarelli. Doença de Parkinson e Inflamação Sistémica Parkinson's Dis. 2011; 2011: 436813.

[3] R Schmidt & H Schmidt et al Early inflammation and dementia: A 25-year follow-up of the Honolulu-Asia Aging Study. 2002 Annals of neurology. 52. 168-74. 10.1002/ana.10265

[4] C. Holmes et al Inflamação sistémica e progressão da doença na doença de Alzheimer Neurology® 2009; 73:768-774

[6] E Hirsch e S Hunot Neuroinflamação na doença de Parkinson: um alvo para a neuroprotecção? Lancet Neurol 2009; 8: 382-97

[6] RN Kalaria (2010). Base vascular para a degeneração cerebral: Faltering Controls and Risk Factors for Dementia (Controlos falhados e factores de risco para a demência). Comentários sobre nutrição, 68(Suplemento 2), S74-S87

[7] BV Zlokovic Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer's disease and other disorders. Revisões da Nature Neuroscience. 2011;12(12):723-738

[8] Linda J. Van Eldik et al The roles of inflammation and immune mechanisms in Alzheimer's disease Alzheimer's & Dementia: Investigação Translacional e Intervenções Clínicas 2 (2016) 99-109

[9] Kim S, Chang K-A, Kim Ja, Park H-G, Ra JC, et al. (2012) Os efeitos preventivos e terapêuticos das células estaminais intravenosas derivadas de tecido adiposo humano em ratinhos com doença de Alzheimer. PLoS ONE 7(9): e45757.

[10] A Caplan MSCs: The Sentinel and Safe-Guards of Injury J. Cell. Physiol. 231: 1413-1416, 2016

[11] J. K. Huang et al Regeneração da mielina na esclerose múltipla: Targeting. Células estaminais endógenas, Sociedade Americana de Neuroterapêutica Experimental, Inc. 2011

[12] A Bowles et al Os efeitos imunomoduladores das células da fração vascular do estroma adiposo promovem macrófagos de ativação alternativa para reparar danos nos tecidos. Células Estaminais, 2017 Ago 12

[13] Zhou F, Gao S, Wang L, et al. As células estaminais derivadas da adipose humana resgatam parcialmente as síndromes de AVC, promovendo a aprendizagem espacial e a memória no modelo de oclusão da artéria cerebral média do rato [a correção publicada aparece em Stem Cell Res Ther. 2019 Mar 6;10(1):76]. Investigação em células estaminais. 2015;6(1):92. Publicado em 9 de maio de 2015. doi:10.1186/s13287-015-0078-1

[14] Takeshi Taksuda et al As células estaminais mesenquimais derivadas do tecido adiposo humano segregam exossomas funcionais ligados à neprilisina Scientific Reports 3: 1197

[15] A Brini et al, Therapeutic effect of human adipose-derived stem cells and their secretome in experimental diabetic pain Scientific Reports 7: 9904

[16] C. Tate e C Case. Mesenchymal Stromal Cells to Treat Brain Injury" (Células estromais mesenquimais para tratar lesões cerebrais). Tópicos Avançados em Distúrbios Neurológicos.

[17] Razavi, Shahnaz et al. "Neurotrophic Factors and Their Effects in the Treatment of Multiple Sclerosis" (Factores neurotróficos e seus efeitos no tratamento da esclerose múltipla). Investigação biomédica avançada 4 (2015): 53. PMC. Web. 28 de setembro de 2018.

[18] J. K. Huang et al Regeneração da mielina na esclerose múltipla: Targeting. Células estaminais endógenas, Sociedade Americana de Neuroterapêutica Experimental, Inc. 2011

[19] T Lopatina et al. (2011) Adipose-Derived Stem Cells Stimulate Regeneration of Peripheral Nerves: BDNF Secreted by These Cells Promotes Nerve Healing and Axon Growth De Novo. PLoS ONE 6(3): e178991

[20] S. Seigo et al, Uncultured adipose-derived regenerative cells promote peripheral nerve regeneration, Journal of Orthopaedic Science, Volume 18, Issue 1,2013, Pages 145-151

[21]  C.V. Borlongan et al Permear a barreira hemato-encefálica e anular a inflamação no AVC: Implicações para a terapia do AVC Curr Pharm Des. 2012; 18(25): 3670-3676

[22] Sakthiswary R, Raymond AA. Terapia com células estaminais em doenças neurodegenerativas: Dos princípios à prática. Neural Regen Res. 2012;7(23):1822-1831. doi:10.3969/j.issn.1673-5374.2012.23.009

[23] Lunn JS, Sakowski SA, Hur J, Feldman EL. Stem cell technology for neurodegenerative diseases (Tecnologia de células estaminais para doenças neurodegenerativas). Ann Neurol. 2011;70(3):353–361. doi:10.1002/ana.22487