Résumé
Ici, nous émettons l'hypothèse que les vaccins autologues de la Adipose-Ddérivé Régénératrice Cells (ADRC) est une nouvelle option pour les patients atteints de rétinite pigmentaire. Contrairement à un médicament doté d'un mécanisme d'action unique, les ADRCs régulent l'ensemble des fonctions de la rétine. plusieurs facteurs contribuant à la perte de la vue d'un patient.

Contexte16
En 1857, le Dr Donders a identifié un groupe de troubles oculaires incurables qu'il a baptisé rétinite pigmentaire (RP). Mais ce n'était pas aussi simple que cela : Par la suite, les chercheurs ont découvert plus de 100 gènes pouvant contenir des mutations conduisant à la rétinite pigmentaire. Mais les anomalies génétiques ne clarifient pas tout ; dans la moitié des cas de RP, il n'y a pas d'antécédents familiaux ni d'explication.

Pourtant, malgré la complexité de la maladie, des chercheurs compétents ont établi une carte du processus de dégénérescence de la RP. La rétinite est une inflammation de la rétine. Cette inflammation entraîne une spirale de dégénérescence de la rétine et du nerf optique.

Processus de réparation de l'ADRC
En présence d'une infection, d'une blessure ou d'une maladie, les ADRC se dirigent vers les sites d'inflammation et initient un processus de réparation par le biais de multiples mécanismes d'action.

Il est temps d'opter pour une nouvelle option
Les développeurs de médicaments et de thérapies géniques continuent de poursuivre le modèle "une molécule ou un gène pour une maladie" pour la RP, qui a échoué. Cette approche minimaliste n'a pas permis de produire un médicament ou une thérapie génique qui modifie la progression de la maladie ou améliore l'acuité visuelle corrigée (BCVA) des patients.

Dans la réalité, les 100 000 personnes diagnostiquées aux États-Unis avec une RP n'ont pas la possibilité de ralentir, de stabiliser ou d'inverser la progression de la maladie. Au lieu de cela, la plupart d'entre elles sont légalement aveugles à l'âge de 40 ans. Les patients ont donc besoin d'une nouvelle norme de soins, quelle que soit la mutation génétique ou l'autre cause de la RP.

Hypothèse
Ici, nous émettons l'hypothèse que les vaccins autologues de la Adipose-Ddérivé Régénératrice Cells (ADRC) est une nouvelle option pour les patients atteints de rétinite pigmentaire. Contrairement à un médicament doté d'un mécanisme d'action unique, les ADRCs régulent l'ensemble des fonctions de la rétine. plusieurs facteurs contribuant à la perte de la vue d'un patient.

La pierre angulaire de notre hypothèse est que tous les systèmes de l'organisme sont interdépendants et dépendants. En tant que tel, le dysfonctionnement multisystémique contribue aux maladies dégénératives, y compris la polyarthrite rhumatoïde. ^{[1] [2] [3] [4] [5]}

Plus précisément, la dysrégulation multisystémique liée à la RP se traduit par :

1. Stress oxydatif,
2. Réduction des niveaux d'oxyde nitrique,
3. Inflammation systémique élevée,
4. Réponse immunitaire anormale,
5. Dérèglement métabolique,
6. Dysfonctionnement endothélial et
7. Déficience mitochondriale, et
8. Dysfonctionnement autonome.^{[6] [7] [8] [9]}

Ces anomalies entraînent l'apoptose des photorécepteurs de la rétine et la cécité. ^[10]

IV Justification du protocole
Nous proposons de fournir des ADRC par voie intraveineuse sur la base des éléments suivants

1. Une étude sur des rats imitant le RP humain a démontré que la perfusion IV est supérieure à l'administration sous-rétinienne. “Il semblerait que les cellules souches exercent leur effet sur l'ensemble de la rétine lorsqu'elles sont administrées par voie systémique. En comparaison, l'administration sous-rétinienne de cellules, y compris de cellules dérivées de la moelle osseuse, permet généralement de sauver les bâtonnets et les cônes" (S. Wang 2010) ^[11]
2. Une étude humaine sur les CSM du cordon ombilical (CSMU) a confirmé la faisabilité, la sécurité et les avantages des cellules souches administrées par voie systémique. "La plupart des patients ont amélioré leur meilleure acuité visuelle corrigée (BCVA) au cours des trois premiers mois. Les proportions de patients ayant amélioré ou maintenu leur BCVA étaient respectivement de 96,9%, 95,3%, 93,8%, 95,4%, 90,6% et 90,6% aux 1er, 2e, 3e, 6e, 9e et 12e mois de suivi. La plupart des patients (81,3%) ont conservé ou amélioré leur acuité visuelle pendant 12 mois."(T. Zhao 2020). Les chercheurs ont également proposé que la rupture de la barrière hémato-rétinienne (BRB) dans la progression de la RP permette aux cellules perfusées d'atteindre le tissu rétinien altéré sans qu'il soit nécessaire de procéder à des injections directement dans l'œil. ^{[12] [13] [14]}
3. Une étude portant sur l'injection IV d'USMSCs par rapport à l'injection directe d'un stéroïde a montré que "La perfusion intraveineuse d'UCMSC montre une action lente mais persistante dans le soulagement de l'EM (œdème maculaire) et peut améliorer la fonction visuelle pendant une période plus longue"..^[15]
4. Un groupe japonais a comparé les facteurs trophiques sécrétés par des ADRC fraîches et des ASC cultivées (MSC dérivées de l'adipeuse) provenant de la même personne. L'étude indique que les ADRC sont plus multifonctionnelles et plus puissantes que les cellules ASC cultivées. Les ADRC ont libéré une plus grande variété de cytokines ou de protéines solubles en quantités significativement plus élevées que les ASC. ^[16]
   La comparaison favorable mentionnée ci-dessus s'étend aux CSM dérivées d'autres sources telles que la moelle osseuse, le cordon ombilical et le placenta.
5. À l'inverse, plusieurs études sur l'injection directe ont fait état d'effets indésirables tels que des déchirures rétiniennes et des fibroses. Par conséquent, le profil de sécurité et les voies de perfusion IV présentent tous deux des avantages.

Protocole AMBROSE pour les maladies de la rétine :

1. Un chirurgien plasticien certifié, utilisant la liposuccion assistée par l'eau (WAL), récolte 400 ccs de lipoaspirat. La WAL est peu traumatisante pour le patient et les tissus, ce qui permet d'augmenter le rendement et la viabilité des ADRC.
2. Le système Celution libère les ADRC du lipoaspirat.
3. Une infirmière pose une perfusion et administre du mannitol. Le mannitol est un sucre-alcool qui perturbe temporairement le BRB. Il s'agit d'un traitement standard pour l'administration de médicaments dans le fond de l'œil.
4. Les ADRC sont administrés par voie intraveineuse au cours d'une perfusion de 20 minutes.

La procédure ambulatoire dure environ cinq heures. La préparation des cellules dure 2,5 heures, pendant lesquelles le patient se repose confortablement.

ADRC
Adipose-Ddérivé Régénératrice Cells (ADRCs) est la désignation d'une préparation de qualité clinique de fraction vasculaire stromale (SVF). Le rôle inhérent des ADRC est de maintenir l'homéostasie cellulaire, tissulaire et systémique.^{[17] [18] [19]}

Les ADRC constituent une population hétérogène de cellules, comprenant des cellules souches mésenchymateuses, d'autres cellules progénitrices, des fibroblastes, des cellules régulatrices T et des macrophages. Le mélange comprend un pourcentage élevé de cellules endothéliales, de cellules progénitrices endothéliales, de macrophages et de leucocytes.

Après avoir détecté un signal inflammatoire, le sécrétome ADRC libère des centaines de cytokines et de facteurs de croissance dans le microenvironnement malade. Les cellules endogènes renvoient des signaux aux ADRC.

Cette diaphonie ordonne aux différents types de cellules nécessaires à la réparation de s'activer - et à celles qui ne sont pas nécessaires (ou nuisibles) de se mettre en veilleuse. En d'autres termes, la pléthore d'agents biologiques présents dans le sécrétome rétablit la stabilité et l'homéostasie cellulaires.

Les ADRC - Un miracle pour la réparation des nerfs
Miracle-Gro apporte au sol de votre jardin les nutriments nécessaires à la croissance de racines, de tiges, de pétales et de feuilles saines. Tout comme nous fertilisons parfois une plante qui manque de nutriments vitaux, les ADRC sécrètent des facteurs de croissance essentiels à la santé de nos cerveaux vieillissants, de nos cœurs, de nos muscles, de nos nerfs, etc. ^[20]

L'un de ces groupes de facteurs de croissance est le "Facteurs neurotrophiques (GTN).” Neuro concernant les nerfs et les trophiquedu grec ancien trophikósqui signifie "de la nourriture ou de l'alimentation". En d'autres termes, les NTF alimentent nos neurones et nos nerfs en nutriments.

Le facteur de croissance neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) stimule notamment les nouveaux neurones, les connexions entre les cellules nerveuses et les nerfs. Il répare également la gaine de myéline qui entoure les nerfs. En outre, cette molécule remarquable est anti-inflammatoire et anti-apoptotique. La diminution des niveaux de BDNF est en corrélation avec la progression de la RP. ^{[21] [22] [23] [24] [25]}

La découverte récente de cellules neuro-immunes dans les ADRC est remarquable. Les cellules neuro-immunes innervent les tissus et libèrent du BDNF.^[26] En outre, d'autres cytokines présentes dans le tissu adipeux sécrètent une abondance de facteurs neurogénératifs.

 Des études humaines montrent que les ADRC libèrent des facteurs qui :

• Réguler à la baisse les marqueurs inflammatoires-auto-immuns, y compris, mais sans s'y limiter, le TNF-A et le TH17,
• Réduire la production d'endothéline-1, un constricteur connu des vaisseaux sanguins et un coupable dans des sous-ensembles de patients atteints de RP.
• Ils comprennent le facteur de croissance placentaire (PGF), le facteur-1 dérivé du stroma (SDF-1) et le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), qui contribuent tous à la croissance et à la stabilisation de nouveaux vaisseaux sanguins. Ces GF sont également anti-inflammatoires et anti-apoptotiques.
• Favoriser le passage des macrophages inflammatoires (M1s) aux macrophages anti-inflammatoires (M2s) tels que la prostaglandine E2 (PGE2).

Perméabilité de la barrière hémato-rétinienne
Une préoccupation essentielle des médecins et des patients concernant les maladies oculaires est de savoir si les cellules souches adultes peuvent être administrées de manière non invasive et traverser en toute sécurité la barrière hémato-rétinienne (B-R-B), une extension de la barrière hémato-encéphalique (sang-cerveau). La B-R-B protège le cerveau, les yeux et le canal rachidien des envahisseurs microbiens. C'est la version de Fort Knox de notre système nerveux central. Toutefois, au lieu d'une structure en béton revêtue de granit, les cellules épithéliales et endothéliales tapissent respectivement la barrière hémato-rétinienne externe et la barrière hémato-rétinienne interne. ^[27]

Trois mécanismes permettent la migration des CSM et du sécrétome ADRC dans le fond de l'œil.

1. Le mannitol, un sucre-alcool sans danger, ouvre temporairement le B-B-B.
2. Les ADRC libèrent des cytokines qui pénètrent dans le B-B-B,
3. Les CSM possèdent la capacité de franchir le B-B-B. ^{[28] [29]}

Les vaisseaux lymphatiques étant parallèles au système vasculaire, ils peut être une voie par laquelle les cellules souches migrent de la rate pour contourner également la barrière hémato-encéphalique. ^[30]

L'âge et les CRDA
Bien que le vieillissement soit une défaillance des cellules souches, les ADRC présentes dans la graisse sous-cutanée restent accessibles, abondantes et puissantes tout au long de la vie. (J. Willerson et al. Buying New Soul 2013) ^[31] Les ADRC autologues sont donc efficaces chez les patients âgés.

Sécurité
Le Celution System® est un laboratoire fermé et stérile en boîte. Celution libère des ADRC autologues de qualité clinique à partir de lipoaspirats sur le lieu de soins.

Plus de 40 pays ont approuvé l'utilisation clinique de Celution, dont le Royaume-Uni, l'Union européenne, le Japon, la Corée du Sud et la Nouvelle-Zélande. En outre, la FDA a approuvé Celution pour neuf essais cliniques.

Depuis l'autorisation de Celution en Europe et au Japon en 2007, aucun effet indésirable lié aux cellules n'a été signalé dans les essais, les études et l'utilisation clinique. ^[32]

[2] Tracey K Le réflexe inflammatoire Nature Vol 420 19/26 Décembre 2002

[3] Blaszkiewicz et al. L'implication des cellules neuro-immunes dans l'innervation adipeuse Mol Med (2020) 26:126

[4] Simora N et al. The Role of the Immune System in Metabolic Health and Disease Cell Metabolism 25, March 7, 2017

[5] Amiya E MD PHD et al The Relationship between Vascular Function and the Autonomic Nervous System Ann Vasc Dis Vol. 7, No. 2 ; 2014 ; pp 109-119 Mois en ligne 16 mai 2014

[6] Okita A, Murakami Y, Shimokawa S, et al. Changes of serum inflammatory molecules and their relationships with visual function in retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020;61(11):30.

[7] Vinik A I Le chef d'orchestre autonome Juin2012 Volume3 Article71 13

[8] Limoli P G et al. Antioxidant and Biological Properties of Mesenchymal Cells Used for Therapy in Retinitis Pigmentosa Antioxidants 2020, 9, 983

[9] Sorrentino FS, Bonifazzi C, Paolo P Le rôle du système endothéline dans la dysrégulation vasculaire impliquée dans la rétinite pigmentaire Journal of Ophthalmology Volume 2015, Article ID 405234

[10] Murakami, Y et al, (2018), C-Reactive protein and progression of vision loss in retinitis pigmentosa. Acta Ophthalmol, 96 : e174-e179.

[11] Wang S, Lu B, Girman S, Duan J, McFarland T, et al. (2010) Non-Invasive Stem Cell Therapy in a Rat Model for Retinal Degeneration and Vascular Pathology. PLoS ONE 5(2) : e9200.

[12] Zhao T et al. Intravenous Infusion of Umbilical Cord Mesenchymal StemCells Maintains and Partially Improves Visual Function in Patients with Advanced Retinitis Pigmentosa STEM CELLS AND DEVELOPMENT Volume 29, Number 16, 2020 (Infusion intraveineuse de cellules souches mésenchymateuses de cordon ombilical maintient et améliore partiellement la fonction visuelle chez les patients atteints de rétinite pigmentaire avancée).

[13] Grant ZL et al. Le blocage de l'apoptose endothéliale revascularise la rétine dans un modèle de rétinopathie ischémique. J Clin Invest. 2020;130(8):4235-4251

[14] Lang M et al. Vascular dysfunction in retinitis pigmentosa Acta Ophthalmol. 2019 : 97 : 660-664

[15] Zhao T, Lie H, Wang F, Liu Y, Meng X, Yin Z and Li S (2021) Comparative Study of a Modified Sub-Tenon's Capsule Injection of Triamcinolone Acetonide and the Intravenous Infusion of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Retinitis Pigmentosa Combined with Macular Edema (Étude comparative d'une injection modifiée de triamcinolone acétonide dans une capsule sousténonienne et de la perfusion intraveineuse de cellules souches mésenchymateuses de cordon ombilical dans la rétinite pigmentaire combinée à un œdème maculaire). Front. Pharmacol. 12:694225.

[16] Hirose Y et al. Comparaison des facteurs trophiques sécrétés par la fraction vasculaire stromale dérivée de l'adipeuse humaine avec ceux des cellules stromales/des cellules souches dérivées de l'adipeuse chez les mêmes individus Cytothérapie, 2018 ; 20 : 589-591.

[17] S Kesten et JK Fraser Autologous Adipose Derived Regenerative Cells : Une plateforme pour des applications thérapeutiques Cicatrisation avancée des plaies Technologie chirurgicale internationale XXIX

[18] Visoso F. J. et al Mesenchymal Stem Cells in Homeostasis and Systemic Diseases : Hypothèse, preuves et opportunités thérapeutiques Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3738

[19] Caplan A I Cellules souches mésenchymateuses : Il est temps de changer de nom ! STEM CELLS TRANSLATIONALMEDICINE 2017 ; 6:1445-1451

[20] A Caplan PhD MSCs : Les sentinelles et les gardiens de la blessure J. Cell. Physiol. 231 : 1413-1416, 2016.

[21] Razavi, Shahnaz et al. "Neurotrophic Factors and Their Effects in the Treatment of Multiple Sclerosis" (Facteurs neurotrophiques et leurs effets dans le traitement de la sclérose en plaques). Recherche biomédicale avancée 4 (2015): 53. PMC. Web. 28 sept. 2018.

[22] J. K. Huang et al Myelin Regeneration in Multiple Sclerosis : Targeting. Endogenous Stem Cells, The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc. 2011.

[23] T Lopatina et al. (2011) Adipose-Derived Stem Cells Stimulate Regeneration of Peripheral Nerves : Le BDNF sécrété par ces cellules favorise la cicatrisation des nerfs et la croissance des axones de novo. PLoS ONE 6(3) : e178991

[24] S. Seigo et al, Uncultured adipose-derived regenerative cells promote peripheral nerve regeneration, Journal of Orthopaedic Science, Volume 18, Issue 1,2013, Pages 145-151

[25] Xu et al Brain-derived neurotrophic factor reduces inflammation and hippocampal apoptosis in experimental Streptococcus pneumoniae meningitis Journal of Neuroinflammation (2017) 14:156

[26] Blaszkiewicz, M., Wood, E., Koizar, S. et al. L'implication des cellules neuro-immunes dans l'innervation adipeuse. Mol Med 26, 126 (2020)

[27] Campbell M, Humphries P. The blood-retina barrier : tight junctions and barrier modulation. Adv Exp Med Biol. 2012 ; 763:70-84.

[28] L. Liu et al Du sang au cerveau : Can Systemically Transplanted Mesenchymal Stem Cells Cross the Blood-Brain Barrier ? Stem Cells International Volume 2013, Article ID 435093

[29] A. Laroni et al Mesenchymal stem cells for the treatment of neurological diseases : Immunorégulation au-delà de la neuroprotection Immunology Letters 168 (2015) 183-190

[30] M. Absthina et al Les méninges des primates humains et non humains abritent des vaisseaux lymphatiques qui peuvent être visualisés de manière non invasive par IRM eLife 2017;6 : e 29738

[31] Perin EC et Willerson JT Buying New Soul J Am Coll Cardiol. 2012;60(21):2250-2251

Contexte: En décembre 2018, AMBROSE Cell Therapy a été le pionnier d'un protocole inédit pour Jeff, un patient vivant avec une lésion de la moelle épinière. Résultats rapportés par le patient de Jeff à 14 mois ont fait état d'améliorations significatives de leurs symptômes, de leurs fonctions et de leur qualité de vie.

En décembre 2017, une opération de la colonne vertébrale de Jeff qui a mal tourné a entraîné une lésion médullaire et une paraplégie. Son hospitalisation prolongée a entraîné un abcès du côlon nécessitant une iléostomie. Pour ne rien arranger, il vivait avec un diabète T2.

Jeff se plaint de douleurs au cou et au dos, de neuropathie, de douleurs à la cicatrice de l'iléostomie, d'orteils en griffe, de spasticité, d'un mauvais équilibre, de diabète T2, d'immobilité de l'épaule et de dysfonctionnement érectile (DE). Il prenait sept médicaments pour gérer ses symptômes, y compris des opioïdes.

Notre examen approfondi des études publiées sur la thérapie par cellules souches en LM a donné des résultats positifs. AMBROSE a donc analysé la littérature et développé un traitement personnalisé à base de cellules souches de lésion médullaire. protocole pour Jeff.

La stratégie de traitement était peu conventionnelle. Plutôt que de cibler uniquement la lésion de la moelle épinière, l'équipe médicale d'AMBROSE a traité l'ensemble des plaintes de Jeff en une seule procédure à l'aide d'un appareil d'imagerie médicale. Protocole principal.

En substance, AMBROSE a conçu un protocole global pour traiter plusieurs problèmes en un seul traitement, y compris le site de la blessure, en utilisant des cellules régénératrices dérivées de l'adipeuse (ADRC). Notre équipe de traitement le personnalise ensuite pour chaque patient.

Il est important de noter que les succès antérieurs de notre groupe, qui a utilisé un protocole principal avec plus de 300 patients atteints de diverses maladies chroniques, ont confirmé notre hypothèse. (Okyanos Cell Therapy, Bahamas 2014- 2017).

En outre :

• Une méta-analyse ultérieure, Transplantation de cellules souches mésenchymateuses pour les lésions de la moelle épinière : une revue systématique et une méta-analyse en réseau, a validé la sécurité et l'efficacité des traitements à base de CSM pour les lésions médullaires. ^[1]
• Les chercheurs ont publié des rapports de cas réussis utilisant des injections de tissu adipeux micronisé pour traiter les troubles musculo-squelettiques liés à la lésion médullaire, la douleur cicatricielle et la neuropathie. ^{[2] [3]}
• Essais publiés pour d'autres maladies chroniques.^{[4] [5]}
• Les experts en urologie ont donné leur avis sur un sous-protocole d'injection dans le plexus sacré pour cibler les dysfonctionnements de la vessie et de l'intestin.

Hypothèse
Il existe un large fossé entre la physiopathologie connue des lésions de la moelle épinière et la norme de soins sur laquelle on s'appuie pour les traiter. Plus précisément, les lésions de la moelle épinière entraînent une dysrégulation multisystémique, notamment un dysfonctionnement immunitaire, endothélial, métabolique, mitochondrial et autonome. ^{[6] [7] [8]}

Les patients souffrent donc d'une série de complications secondaires.

En outre, l'insulte écrasante supprime la régénération de la moelle épinière, ce qui limite la récupération fonctionnelle. Ainsi, la fenêtre d'amélioration attendue pour les patients atteints de lésions médullaires est d'environ 12 mois.

À titre d'exemple, les symptômes de Jeff comprenaient une douleur à la cicatrice 24 heures sur 24, 7 jours sur 7, une neuropathie, une spasticité bilatérale, des problèmes d'intestin et de vessie, une dysfonction érectile et des troubles de l'équilibre. Onze mois après la blessure, Jeff et son physiatre ont constaté que ses progrès s'étaient stabilisés.

Pourtant, la découverte de médicaments se concentre sur un seul mécanisme d'action pour réparer le site de la lésion ou supprimer un symptôme. En d'autres termes, le modèle pharmaceutique d'un médicament, d'un gène ou d'un type de cellule pour traiter une maladie n'a guère permis d'améliorer le pronostic des patients souffrant de lésions de la moelle épinière. Cette approche ne tient pas compte d'une abondante littérature documentant les multiples facteurs et les comorbidités qui en résultent et qui se combinent pour handicaper des patients comme Jeff.

Mécanismes multiples des ADRC
En revanche, les ADRC ont de multiples mécanismes d'action (MOA) ciblant tous les facteurs impliqués dans une maladie chronique, y compris la dysrégulation multisystémique. ^[9]

Les ADRC se concentrent sur les sites d'inflammation et sécrètent des centaines de molécules bioactives qui sont anti-inflammatoires, immuno-modulatrices, angiogéniques, anti-apoptotiques et qui favorisent la cicatrisation des plaies.

Les ADRC agissent par le biais d'une communication de cellule à cellule ou d'un effet paracrine.

Au-delà des mécanismes de cicatrisation, les ADRC rétablissent l'équilibre cellulaire, systémique et tissulaire (homéostasie multisystémique). ^{[10] [11]}

Lors du rétablissement de Jeff, la restauration de l'homéostasie multisystémique s'est traduite par une amélioration de l'équilibre, des scores de douleur, de la fonction vésicale et intestinale, ainsi que par une réduction significative de la spasticité. Le résultat net a été l'élimination de tous les médicaments, l'engagement dans des entraînements sportifs intensifs, le retour à la course, l'apprentissage du pilotage d'hélicoptères et de la plongée sous-marine, ainsi que la pratique du golf trois fois par semaine. Bien qu'il ne soit pas guéri ou asymptomatique, Jeff est la preuve concrète que les ADRC ont prolongé la période de récupération de Jeff.

En résumé, nos données préliminaires indiquent que les ADRC peuvent prolonger ou relancer la fenêtre de récupération neurologique en rétablissant l'homéostasie multisystémique.

Pourquoi le tissu adipeux ?
Contrairement à d'autres sources tissulaires de cellules souches adultes, comme la moelle osseuse, les ADRC restent accessibles, abondantes et puissantes tout au long de la vie. ^[12] Après la liposuccion, le système de traitement cellulaire Celution™ (Lorem Cytori, Inc.) centrifuge le lipoaspirat et prépare les ADRC.

 Pourquoi les ADRC ?

Adipose-Ddérivé Régénératrice Cells (ADRCs) est la désignation d'une préparation de qualité clinique de fraction vasculaire stromale (SVF), une population hétérogène de cellules résidant sur le revêtement extérieur des capillaires dans le tissu adipeux. Le mélange de cellules comprend des CSM, des cellules endothéliales (CE), des cellules progénitrices endothéliales (EPC), des fibroblastes, des cellules régulatrices T (Tregs), des macrophages et d'autres cellules immunitaires (leucocytes).^[13]

Les ADRC sécrètent des quantités significativement plus élevées de facteurs trophiques que les CSM dérivées de l'adipeuse (ADSC).[14] Par conséquent, le sécrétome de l'ADRC amplifie les modes d'action des ADSC, y compris, mais sans s'y limiter :

• Anti-inflammation et immuno-modulation,
• Anti-apoptose,
• Angiogenèse,
• Soutien à la croissance,
• Différenciation des cellules souches locales et des cellules progénitrices,
• Anti-cicatrisation, et
• Chimioattraction.

Des études humaines montrent que les ADRC :

• Libérer des facteurs qui régulent à la baisse les marqueurs inflammatoires-auto-immuns, y compris, mais sans s'y limiter, le TNF-A, le TH17, l'IL6 et l'IL2, et qui régulent à la hausse l'IL10.
• Favoriser le passage des macrophages inflammatoires (M1s) aux macrophages anti-inflammatoires (M2s) par l'intermédiaire de la prostaglandine E2 (PGE2) et des CSM dans le mélange.
• Réduire l'endothéline-1 (ET-1), un constricteur connu des vaisseaux sanguins, impliqué dans la rupture de la barrière sanguine de la moelle épinière après la blessure.

• Aider à la croissance et à la stabilisation de nouveaux vaisseaux sanguins en sécrétant le facteur de croissance placentaire (PGF), le facteur dérivé du stroma-1 (SDF-1) et le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).

Il existe notamment une relation étroite entre la revascularisation et l'amélioration des résultats fonctionnels après une lésion médullaire. Tout d'abord, une lésion bien vascularisée offre un microenvironnement favorable à la survie des tissus locaux et à la régénération nerveuse. L'amélioration du flux sanguin capillaire, de l'angiogenèse et de l'intégrité de la B-SC-B facilite la récupération fonctionnelle.^{[15] [16]}

Facteurs neurotrophiques
Les ADRC délivrent des facteurs neurotrophiques (NTF) au SNC, au SNP et au SNA. Tout comme les engrais maintiennent les plantes en bonne santé et en pleine croissance, les facteurs neurotrophiques stimulent le développement de nouvelles cellules cérébrales, de nouvelles connexions entre les cellules cérébrales et de nouveaux nerfs.
L'un de ces facteurs trophiques est le facteur neurotrophique dérivé du cerveau ou BDNF.

BDNF :

• Réparation de la gaine de myéline entourant les nerfs
• Réduit l'inflammation et,
• Prévient l'apoptose résultant d'une blessure ou d'une maladie. ^{[17] [18] [19] [20] [21]}

Une découverte récente de cellules neuro-immunes dans les ADRC est liée à leur rôle dans l'amélioration de la neuroplasticité.^{[22] [23]}

Sécurité
Depuis 2007, aucun événement indésirable lié à l'ADRC n'a été signalé.^[24]

[1] Chen et al Transplantation of mesenchymal stem cells for spinal cord injury : a systematic review and network meta-analysis J Transl Med (2021) 19:178

[2] Cherian C et al. Autologous, micro-fragmented adipose tissue as a treatment for chronic shoulder pain in a wheelchair using individual with spinal cord injury : a case report Spinal Cord Series and Cases (2019) 5:46.

[3] Huang S-H, Wu S-H, Lee S-S, Chang K-P, Chai C-Y, Yeh J-L, et al. (2015) Fat Grafting in Burn Scar Alleviates Neuropathic Pain via Anti- Inflammation Effect in Scar and Spinal Cord. PLoS ONE 10(9) : e0137563

[4] A Nguyen, A et al Stromal vascular fraction : Une réalité régénératrice ? Part 1 : Current concepts and review of the literature Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2016) 69, 170e179.

[5] Guo et al Stromal vascular fraction : Une réalité régénératrice ? Part 2 : Current concepts and review of the literature Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2016) 69, 180e188

^[6] Sun et al. Multiple organ dysfunction and systemic inflammation after spinal cord injury : a complex relationship Journal of Neuroinflammation (2016) 13:260

[7] B. Perrouin-Verbe, C. Lefevre, P. Kieny, R. Gross, B. Reiss, M. Le Fort, Les lésions de la moelle épinière : A multisystem physiological impairment/dysfunction, Revue Neurologique, Volume 177, Issue 5, 2021, Pages 594 605,

[8] Marion et al. Previously Identified Common Post-Injury Adverse Events in Traumatic Spinal Cord Injury-Validation of Existing Literature and Relation to Selected Potentially Modifiable Comorbidities : A Prospective Canadian Cohort Study JOURNAL OF NEUROTRAUMA 34:2883-2891 (15 octobre 2017).

[9] Caplan A I Cellules souches mésenchymateuses : Il est temps de changer de nom ! STEM CELLS TRANSLATIONALMEDICINE 2017 ; 6:1445-1451

[10] Visoso F. J. et al Mesenchymal Stem Cells in Homeostasis and Systemic Diseases : Hypothèse, preuves et opportunités thérapeutiques Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3738

[11] Morris, M.E. et al. (2015), Systemically Delivered Adipose Stromal Vascular Fraction Cells Disseminate to Peripheral Artery Walls and Reduce Vasomotor Tone Through a CD11b⁺ Mécanisme dépendant des cellules. STEM CELLS Translational Medicine, 4 : 369-380.

[12] Perin EC et Willerson JT Buying New Soul J Am Coll Cardiol. 2012;60(21):2250-2251

[13]S Kesten et JK Fraser Autologous Adipose Derived Regenerative Cells : Une plateforme pour des applications thérapeutiques Cicatrisation avancée des plaies Technologie chirurgicale internationale XXIX

[14] Hirosi Y et al. Comparison of trophic factors secreted from human adipose-derived stromal vascular fraction with those from adipose-derived stromal/ stem cells in the same individuals.

^[15]Yao C, Cao X et Yu B (2021) Revascularisation après une lésion traumatique de la moelle épinière. Front. Physiol. 12:631500.

[16] Numan MT et al. Autologous Adipose Stem Cell Therapy for Autonomic Nervous System Dysfunction in Two Young Patients. Stem Cells and Development 2017 26:6, 391-393

[17] Razavi, Shahnaz et al. "Neurotrophic Factors and Their Effects in the Treatment of Multiple Sclerosis" (Facteurs neurotrophiques et leurs effets dans le traitement de la sclérose en plaques). Avancé Recherche biomédicale 4 (2015): 53. PMC. Web. 28 sept. 2018.

[18] J. K. Huang et al Myelin Regeneration in Multiple Sclerosis : Targeting. Endogenous Stem Cells, The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc. 2011.

[19] T Lopatina et al. (2011) Adipose-Derived Stem Cells Stimulate Regeneration of Peripheral Nerves : Le BDNF sécrété par ces cellules favorise la cicatrisation des nerfs et la croissance des axones de novo. PLoS ONE 6(3) : e178991

[20] S. Seigo et al, Uncultured adipose-derived regenerative cells promote peripheral nerve regeneration, Journal of Orthopaedic Science, Volume 18, Issue 1,2013, Pages 145-151

[21] Xu et al Brain-derived neurotrophic factor reduces inflammation and hippocampal apoptosis in experimental Streptococcus pneumoniae meningitis Journal of Neuroinflammation (2017) 14:156

[22] O'Reilly ML and Tom VJ (2020) Neuroimmune System as a Driving Force for Plasticity Following CNS Injury. Front. Cell. Neurosci. 14:187.

[23] Blaszkiewicz, M., Wood, E., Koizar, S. et al. L'implication des cellules neuro-immunes dans l'innervation adipeuse. Mol Med 26, 126 (2020)

[24] Lorem Cytori, Inc Données internes non publiées