Tras décadas de investigación, nuestra comprensión de las enfermedades neurodegenerativas ha aumentado notablemente. Se han establecido conexiones más claras entre algunos de los factores clave presentes en pacientes que han sufrido una lesión cerebral traumática o conviven con enfermedades como la demencia, el Alzheimer o el Parkinson.

En los últimos años se ha apreciado cada vez más que la inflamación forma parte de la causa de la neurodegeneración en lugar de ser meramente un resultado de ella. Estos importantes descubrimientos publicados en la literatura científica han cambiado la forma de ver las enfermedades relacionadas con el cerebro y, por tanto, la manera de tratarlas.

Inflamación sistémica y deterioro cognitivo

La inflamación sistémica es un factor común en las enfermedades del envejecimiento, que abarcan un amplio espectro de afecciones graves, debilitantes y, en ocasiones, potencialmente mortales.^[1] Los científicos que investigan las enfermedades cerebrales reconocen ahora ampliamente que la inflamación generalizada está implicada en el proceso perjudicial de la enfermedad de Parkinson^[2] así como la demencia y, en concreto, su forma más prevalente, que es la enfermedad de Alzheimer (EA).^[3]

Un estudio informativo realizado en 2009 estableció una fuerte asociación entre los niveles de inflamación y los síntomas. Se evaluó a 300 pacientes con Alzheimer de leve a grave, con la ayuda de sus cuidadores, para obtener un nivel de referencia de la función cognitiva, y se analizaron los niveles de una molécula (citocina) que causa inflamación (proinflamatoria) llamada Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-a).

A continuación, los investigadores registraron cualquier evento inflamatorio sistémico agudo, como una enfermedad o un traumatismo físico, que se produjera después de las pruebas iniciales y volvieron a analizar la función cognitiva y los niveles de TNF-A a los 2, 4 y 6 meses para compararlos con los niveles de referencia observados al inicio del estudio. El resultado final fue que tanto la inflamación sistémica aguda como la crónica, medidas por los aumentos de los niveles proinflamatorios de TNF-a, se correlacionaron de forma bastante clara con un aumento del deterioro cognitivo en los pacientes del estudio.^[4]

Respuesta inflamatoria-inmunitaria

La disfunción neurológica comienza con un desencadenante, como un traumatismo (como en el boxeo u otra lesión cerebral traumática), un derrame cerebral, una infección, elecciones de estilo de vida (por ejemplo, fumar), toxinas ambientales, factores hereditarios o una combinación de los mismos. Uno o más de estos factores conducen a la neuroinflamación^[5]que se define como la inflamación crónica y persistente del sistema nervioso central (SNC) y el cerebro.

Para proteger el cerebro, el sistema inmunitario pone en marcha una respuesta. Cuando este proceso se descontrola, la respuesta inmunitaria equivale a tener un conductor en el asiento trasero que reacciona de forma exagerada de forma crónica mientras "ayuda" a conducir el coche. Esto también se denomina respuesta inflamatoria-inmunitaria y provoca una reducción del flujo sanguíneo (isquemia) en el cerebro. Sin una buena circulación que aporte oxígeno y nutrientes esenciales para mantener sano el cerebro^[6]Las células nerviosas mueren. Cicatrices, placas o proteínas sustituyen al tejido sano y el cerebro degenera. Llamamos a este proceso la Espiral de Degeneración.

La pérdida de neuronas (células nerviosas) afecta al equilibrio, los movimientos, el habla, la respiración y la memoria de diversas formas y en distintos momentos, según el diagnóstico específico y el ritmo de deterioro. La enfermedad de Parkinson se atribuye a la pérdida de neuronas que producen una sustancia química llamada dopamina en el cerebro. La falta de dopamina provoca temblores y trastornos del equilibrio, el movimiento y el habla. También puede provocar depresión y mala memoria.

Cada vez se reconoce más que los factores de la Espiral provocan los síntomas y el deterioro de las actividades de la vida diaria que son consecuencia de las enfermedades relacionadas con el cerebro. ^{[7] [8] [9]}

El cerebro es un órgano increíblemente resistente. En el momento en que una enfermedad como el Parkinson o la demencia (y las placas amiloides, proteínas tau o cuerpos de Lewy asociados) se hace evidente, estas cosas pueden haber estado en desarrollo durante una década o más en una secuencia de eventos que empeoran progresivamente.

Proceso de reparación

A través de un mecanismo de comunicación entre células conocido como señalización paracrina^[10]Las células madre y regenerativas derivadas del tejido adiposo (ADRC, por sus siglas en inglés) actúan movilizando las células cercanas para que trabajen de forma más eficiente.

Los ADRC también activan las células residentes que ya se encuentran en el lugar de la inflamación y la lesión en el cerebro -pero dormidas en el trabajo- para que vuelvan a hacer su parte. Estas células residentes primero disminuyen la inflamación y las respuestas inmunitarias hiperactivas. Una vez que el sistema inmunitario deja de conducir, aumentan la circulación con el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y restablecen la salud de los vasos sanguíneos existentes, evitan la muerte celular programada (apoptosis), reducen el tamaño de la cicatriz y, por último, regeneran el tejido sano y los nervios.

A esto lo llamamos el Proceso de Reparación. El cuerpo se cura naturalmente de las lesiones de esta manera, y los procesos de curación son apoyados aún más por los múltiples mecanismos de acción de ADRC hacia el objetivo de la reparación y regeneración en el cerebro, así como la inflamación sistémica bajo control.

Como resultado de las múltiples actividades que realizan los ADRC, pueden formarse nuevos vasos sanguíneos y generarse nuevas neuronas en el cerebro.^{[11] [12]} Como se ha demostrado en un reciente estudio con animales, también se ha visto que los ADRC reducen las lesiones en el cerebro (como en los casos de ictus o lesiones cerebrales) y, por tanto, repercuten positivamente en el aprendizaje y la memoria.^[13]

Múltiples células, múltiples funciones

A diferencia de los fármacos que se basan en una sola molécula o sustancia química para dominar el factor más importante de una enfermedad -como la multitud de medicamentos que se han desarrollado para tratar la acumulación de amiloide, todos los cuales han fracasado en los ensayos clínicos-, los ADRC cubren un tejido u órgano enfermo con cientos de moléculas biológicamente activas que promueven la reparación celular, nerviosa y tisular allí donde se necesita.^{[14] [15]} En otras palabras, no dependemos de un jugador estrella con una especialidad concreta, sino de todo un equipo de jugadores igualmente competentes.

Las células madre mesenquimales (CMM), un tipo de células madre que se encuentran en la grasa, segregan sustancias químicas útiles y factores de crecimiento que se sabe que favorecen la supervivencia y regeneración de las células neuronales a través de la señalización paracrina. Se trata de una función importante que favorece diversos aspectos de la recuperación en el cerebro lesionado mediante la disminución de la muerte celular, el aumento del crecimiento de nuevo tejido nervioso y la formación de nuevos vasos sanguíneos.^[16]

Un importante grupo de moléculas bioactivas liberadas por las ADRC se denominan factores neurotróficos (NTF); "neuro" relativo a nervio, y "trófico" del griego antiguo trophikós que significa "relativo a alimento o nutrición". Los NTF favorecen el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación de las células nerviosas (neuronas) tanto en desarrollo como maduras. Se ha demostrado que las células madre derivadas del tejido adiposo (ADSC) liberan el factor de crecimiento neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que favorece la cicatrización nerviosa y el crecimiento de los axones.^{[17] [18] [19] [20]}

Unos niveles más altos de BDNF se asocian a un aumento de la inteligencia, el estado de ánimo, la productividad y la memoria, junto con una disminución del riesgo de demencia y enfermedad de Alzheimer.

Permeabilización de la barrera hematoencefálica Barrera hematoencefálica

Entre el cerebro y las sustancias extrañas del exterior se interpone la barrera hematoencefálica (BHE), cuya función es actuar como filtro y mantener un entorno estable para el cerebro. En el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos, los médicos de AMBROSE administran por vía intravenosa una dosis baja de manitol, un alcohol azucarado, antes de la infusión de células madre. El manitol abre temporalmente la barrera hematoencefálica para que un porcentaje significativamente mayor de células pueda migrar con seguridad al cerebro.^[21] y es lo que los médicos utilizan en primer lugar para aliviar el cerebro del exceso de líquido o de infecciones, así como antes de la infusión intravenosa de medicamentos contra el cáncer.

Terapia celular AMBROSE para lesiones cerebrales y trastornos neurodegenerativos

Las células madre y regenerativas derivadas del tejido adiposo (ADRC) son una población diversa de células que, a través de múltiples actividades, tienen el potencial de ayudar a mejorar los síntomas, la función y la calidad de vida de los pacientes con trastornos relacionados con el cerebro o que han sufrido una lesión cerebral traumática.^{[22] [23]}

Estas células se asemejan a un equipo personalizado de bomberos, rescate y reparación que reside de forma natural en el organismo. Esperan tranquilamente una señal de problemas -inflamación- y luego acuden a ella para hacer su trabajo.

Al aprovechar el poder de su propia biología, la terapia celular AMBROSE representa una opción mínimamente invasiva para pacientes con afecciones neurodegenerativas como el Parkinson, la demencia y la enfermedad de Alzheimer, o tras un ictus o una lesión cerebral traumática.

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[1] C. Franceschi and J. Campisi Chronic Inflammation (Inflammaging) and Its Potential Contribution to Age- Associated Diseases J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2014 June;69(S1): S4-S9

[2] C. Ferrari y R. Tarelli. Enfermedad de Parkinson e inflamación sistémica Parkinson's Dis. 2011; 2011: 436813.

[3] R Schmidt & H Schmidt et al Inflamación temprana y demencia: A 25-year follow-up of the Honolulu-Asia Aging Study. 2002 Anales de neurología. 52. 168-74. 10.1002/ana.10265

[4] C. Holmes et al Inflamación sistémica y progresión de la enfermedad de Alzheimer Neurology® 2009; 73:768-774

[6] E Hirsch y S Hunot Neuroinflamación en la enfermedad de Parkinson: ¿una diana para la neuroprotección? Lancet Neurol 2009; 8: 382-97

[6] RN Kalaria (2010). Base vascular de la degeneración cerebral: Controles Falciformes y Factores de Riesgo para la Demencia. Reseñas sobre nutrición, 68(Suppl 2), S74-S87

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[8] Linda J. Van Eldik et al El papel de la inflamación y los mecanismos inmunitarios en la enfermedad de Alzheimer Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 2 (2016) 99-109

[9] Kim S, Chang K-A, Kim Ja, Park H-G, Ra JC, et al. (2012) The Preventive and Therapeutic Effects of Intravenous Human Adipose-Derived Stem Cells in Alzheimer's Disease Mice. PLoS ONE 7(9): e45757.

[10] A Caplan MSCs: Centinelas y salvaguardas de lesiones J. Cell. Physiol. 231: 1413-1416, 2016

[11] J. K. Huang et al Myelin Regeneration in Multiple Sclerosis: Targeting. Endogenous Stem Cells, The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc. 2011

[12] A Bowles et al Immunomodulatory Effects of Adipose Stromal Vascular Fraction Cells Promote Alternative Activation Macrophages to Repair Tissue Damage. Stem Cells, 2017 Ago 12

[13] Zhou F, Gao S, Wang L, et al. Human adipose-derived stem cells partially rescue the stroke syndromes by promoting spatial learning and memory in mouse middle cerebral artery occlusion model [corrección publicada aparece en Stem Cell Res Ther. 2019 Mar 6;10(1):76]. Stem Cell Res Ther. 2015;6(1):92. Publicado el 9 de mayo de 2015. doi:10.1186/s13287-015-0078-1

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[18] J. K. Huang et al Myelin Regeneration in Multiple Sclerosis: Targeting. Endogenous Stem Cells, The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc. 2011

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[23] Lunn JS, Sakowski SA, Hur J, Feldman EL. Tecnología de células madre para enfermedades neurodegenerativas. Ann Neurol. 2011;70(3):353–361. doi:10.1002/ana.22487