Sintesi
In questa sede, ipotizziamo che l'autologa Adipose-Dderivato Regenerativo C(ADRCs) è una nuova opzione per i pazienti affetti da retinite pigmentosa. A differenza di un farmaco con un unico meccanismo d'azione, gli ADRC regolano la fattori multipli contribuendo alla perdita della vista del paziente.

Sfondo16
Nel 1857, il dottor Donders identificò un gruppo di disturbi oculari incurabili che chiamò retinite pigmentosa (RP). Ma non era così semplice: In seguito, i ricercatori hanno scoperto oltre 100 geni che possono contenere mutazioni che portano alla retinite pigmentosa. Ma le anomalie genetiche non chiariscono tutto: la metà dei casi di RP non ha una storia familiare e una spiegazione precedente.

Tuttavia, nonostante la complessità della malattia, alcuni ricercatori sono riusciti a delineare il processo degenerativo della RP. Retinite significa infiammazione della retina. Questa infiammazione porta a una spirale di degenerazione della retina e del nervo ottico.

Processo di riparazione ADRC
In presenza di un'infezione, di una lesione o di una patologia, le ADRC si localizzano nei siti di infiammazione e avviano un processo di riparazione attraverso molteplici meccanismi d'azione.

È tempo di una nuova opzione
Gli sviluppatori di farmaci e terapie geniche continuano a perseguire il fallimentare modello "una molecola o un gene per una malattia" per la RP. Questo approccio minimalista non ha prodotto un farmaco o una terapia genica in grado di modificare la progressione della malattia o di migliorare la migliore acuità visiva corretta (BCVA) dei pazienti.

Nel mondo reale, le 100.000 persone negli Stati Uniti con diagnosi di RP non hanno un'opzione che rallenti, stabilizzi o inverta la progressione della malattia. Al contrario, la maggior parte è legalmente cieca entro i 40 anni. Pertanto, i pazienti hanno bisogno di un nuovo standard di cura, indipendentemente dalla mutazione genetica o da altri fattori che causano la RP.

Ipotesi
In questa sede, ipotizziamo che l'autologa Adipose-Dderivato Regenerativo C(ADRCs) è una nuova opzione per i pazienti affetti da retinite pigmentosa. A differenza di un farmaco con un unico meccanismo d'azione, gli ADRC regolano la fattori multipli contribuendo alla perdita della vista del paziente.

La chiave di volta della nostra ipotesi è che tutti i sistemi dell'organismo sono interconnessi e dipendenti. In quanto tale, la disfunzione multisistemica contribuisce alle malattie degenerative, tra cui la RP ^{[1] [2] [3] [4] [5]}

In particolare, la disregolazione multisistemica legata alla RP comporta:

1. Stress ossidativo,
2. Riduzione dei livelli di ossido nitrico,
3. Infiammazione sistemica elevata,
4. Risposta immunitaria anomala,
5. Disregolazione metabolica,
6. Disfunzione endoteliale e
7. compromissione mitocondriale e
8. Disfunzione autonoma.^{[6] [7] [8] [9]}

Queste anomalie portano all'apoptosi dei fotorecettori retinici e alla cecità. ^[10]

Razionale del protocollo IV
Proponiamo l'erogazione di ADRC in IV sulla base di:

1. Uno studio sui ratti che imita la RP umana ha dimostrato che l'infusione endovenosa è superiore alla somministrazione sottoretinica. “Sembra che le cellule staminali esercitino il loro effetto su tutta la retina quando vengono somministrate per via sistemica. In confronto, la somministrazione sottoretinica di cellule, comprese le cellule derivate dal midollo osseo, di solito porta al salvataggio dei bastoncelli e dei coni". (S. Wang 2010) ^[11]
2. Uno studio sull'uomo con MSC del cordone ombelicale (UCMSCs) ha confermato la fattibilità, la sicurezza e i benefici delle cellule staminali somministrate per via sistemica. "La maggior parte dei pazienti ha migliorato la propria acuità visiva corretta al meglio (BCVA) nei primi tre mesi. Le percentuali di pazienti con BCVA migliorata o mantenuta erano 96,9%, 95,3%, 93,8%, 95,4%, 90,6% e 90,6% rispettivamente al 1°, 2°, 3°, 6°, 9° e 12° mese di follow-up. La maggior parte dei pazienti (81,3%) ha mantenuto o migliorato la propria acuità visiva per 12 mesi." (T. Zhao 2020). I ricercatori hanno anche proposto che la rottura della barriera emato-retinica (BRB) nella progressione della RP rende possibile che le cellule infuse possano raggiungere il tessuto retinico compromesso senza la necessità di iniezioni direttamente nell'occhio. ^{[12] [13] [14]}
3. Uno studio sull'iniezione endovenosa di USMSC rispetto all'iniezione diretta di uno steroide ha mostrato, "L'infusione endovenosa di UCMSC mostra un'azione lenta ma persistente nell'alleviare il ME (edema maculare) e può migliorare la funzione visiva per un tempo più lungo.".^[15]
4. Un gruppo giapponese ha confrontato i fattori trofici secreti dalle ADRC fresche rispetto alle ASC coltivate (MSC di derivazione adiposa) provenienti dalla stessa persona. Lo studio indica che le ADRC sono più multifunzionali e potenti delle cellule ASC coltivate. Le ADRC hanno rilasciato una maggiore varietà di citochine o proteine solubili in quantità significativamente superiori rispetto alle ASC. ^[16]
   Il confronto favorevole di cui sopra si estende alle MSC derivate da altre fonti, come il midollo osseo, il cordone ombelicale e la placenta.
5. Al contrario, diversi studi sull'iniezione diretta hanno riportato eventi avversi come lacerazioni retiniche e fibrosi. Pertanto, sia il profilo di sicurezza che le vie di infusione endovenosa presentano dei vantaggi.

Protocollo AMBROSE per le malattie della retina:

1. Un chirurgo plastico certificato, utilizzando la liposuzione assistita dall'acqua (WAL), raccoglie 400 cc di lipoaspirato. La WAL è minimamente traumatica per il paziente e per il tessuto, con conseguente aumento della resa e della vitalità delle ADRC.
2. Il sistema Celution libera le ADRC dal lipoaspirato.
3. Un'infermiera inserisce una flebo e somministra mannitolo. Il mannitolo è uno zucchero alcolico che interrompe temporaneamente la BRB. È uno standard di cura per la somministrazione di farmaci nella parte posteriore dell'occhio.
4. Gli ADRC vengono somministrati per via endovenosa in un'infusione di 20 minuti.

La procedura ambulatoriale dura circa cinque ore. Di questo tempo, la preparazione delle cellule dura 2,5 ore, durante le quali il paziente riposa comodamente.

ADRC
Adipose-Dderivato Regenerativo C(ADRCs) è la denominazione di una preparazione di grado clinico della frazione vascolare stromale (SVF). Il ruolo intrinseco delle ADRC è il mantenimento dell'omeostasi cellulare, tissutale e sistemica.^{[17] [18] [19]}

Le ADRC sono una popolazione eterogenea di cellule, che comprende cellule staminali mesenchimali, altre cellule progenitrici, fibroblasti, cellule T-regolatorie e macrofagi. Il mix comprende un'alta percentuale di cellule endoteliali, cellule progenitrici endoteliali, macrofagi e leucociti.

Dopo aver individuato un segnale infiammatorio, il secretoma delle ADRC rilascia centinaia di citochine e fattori di crescita nel microambiente malato. Le cellule endogene inviano segnali alle ADRC.

Questo scambio istruisce i singoli tipi di cellule necessari per la riparazione ad attivarsi e quelli non necessari (o dannosi) a disattivarsi. In altre parole, la pletora di agenti biologici presenti nel secretoma ripristina la stabilità e l'omeostasi cellulare.

ADRC - Miracolo-Gro per la riparazione dei nervi
Miracle-Gro nutre il terreno del vostro giardino con i nutrienti di cui ha bisogno per far crescere radici, steli, petali e foglie sani. Proprio come accade quando fertilizziamo una pianta che manca di nutrienti vitali, le ADRC secernono fattori di crescita essenziali per la salute di cervello, cuore, muscoli, nervi e così via. ^[20]

Uno di questi gruppi di fattori di crescita è "Fattori neurotrofici (NTF).” Neuro relativi a nervi e trofico, dal greco antico trophikósche significa "di cibo o di nutrimento". In altre parole, le NTF alimentano i nostri neuroni e nervi con sostanze nutritive.

In particolare, il fattore di crescita neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF) stimola la formazione di nuovi neuroni, connessioni tra cellule nervose e nervi. Inoltre, ripara la guaina mielinica che circonda i nervi. Inoltre, questa straordinaria molecola è antinfiammatoria e antiapoptotica. La diminuzione dei livelli di BDNF è correlata alla progressione della RP. ^{[21] [22] [23] [24] [25]}

La recente scoperta di cellule neuroimmuni nelle ADRC è degna di nota. Le cellule neuroimmuni innervano i tessuti e rilasciano BDNF.^[26] Inoltre, altre citochine presenti nel tessuto adiposo secernono una grande quantità di fattori neurogenerativi.

 Studi sull'uomo dimostrano che le ADRC rilasciano fattori che:

• Ridurre i marcatori infiammatori-autoimmuni, compresi, ma non solo, TNF-A e TH17,
• Ridurre la produzione di Endotelina-1, noto costrittore dei vasi sanguigni e responsabile di sottoinsiemi di pazienti affetti da RP.
• Comprendono il Fattore di Crescita Placentare (PGF), il Fattore Stromale-Derivato-1 (SDF-1) e il Fattore di Crescita Endoteliale Vascolare (VEGF), che contribuiscono alla crescita e alla stabilizzazione di nuovi vasi sanguigni. Questi GF sono anche antinfiammatori e antiapoptotici.
• Promuovere il passaggio da macrofagi infiammatori (M1) a macrofagi antinfiammatori (M2), come la prostaglandina E2 (PGE2).

Permeazione della barriera emato-retinica
Una preoccupazione critica di medici e pazienti riguardo alle malattie oculari è se le cellule staminali adulte possano essere somministrate in modo non invasivo e se possano permeare in modo sicuro la barriera emato-retinica (B-R-B), un'estensione della barriera emato-encefalica. La B-B-B protegge il cervello, gli occhi e il canale spinale dagli invasori microbici. È la versione di Fort Knox del nostro sistema nervoso centrale. Tuttavia, invece di una struttura di cemento rivestita di granito, le cellule epiteliali ed endoteliali rivestono rispettivamente la barriera emato-retinica esterna e interna. ^[27]

Tre meccanismi permettono la migrazione delle MSC e del secretoma ADRC nella parte posteriore dell'occhio.

1. Il mannitolo, un alcool zuccherino sicuro, apre temporaneamente il B-B-B.
2. Le ADRC rilasciano citochine che permeano il B-B-B,
3. Le MSC possiedono la capacità di attraversare il B-B-B. ^{[28] [29]}

Poiché i vasi linfatici sono paralleli al sistema vascolare, essi può essere una via di migrazione delle cellule staminali dalla milza per bypassare anche la barriera emato-encefalica. ^[30]

Età e ADRC
Sebbene l'invecchiamento sia un fallimento delle cellule staminali, le ADRC nel grasso sottocutaneo rimangono accessibili, abbondanti e potenti per tutta la vita. (J. Willerson et al. Buying New Soul 2013) ^[31] Pertanto, le ADRC autologhe sono efficaci nei pazienti anziani.

Sicurezza
Il Celution System® è un laboratorio chiuso e sterile in una scatola. Celution libera ADRC autologhe di grado clinico dal lipoaspirato nel punto di cura.

Oltre 40 Paesi hanno approvato Celution per uso clinico, tra cui Regno Unito, Unione Europea, Giappone, Corea del Sud e Nuova Zelanda. Inoltre, la FDA ha approvato Celution per nove studi clinici.

Dall'approvazione di Celution in Europa e in Giappone nel 2007, non sono stati segnalati eventi avversi legati alle cellule nelle sperimentazioni, negli studi e nell'uso clinico riportati. ^[32]

[2] Tracey K Il riflesso infiammatorio Nature Vol 420 19/26 Dicembre 2002

[3] Blaszkiewicz et al. Il coinvolgimento delle cellule neuroimmuni nell'innervazione adiposa Mol Med (2020) 26:126

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[31] Perin EC e Willerson JT Acquisto di nuova anima J Am Coll Cardiol. 2012;60(21):2250-2251

Sfondo: Nel dicembre 2018, AMBROSE Cell Therapy ha sperimentato un protocollo innovativo per Jeff, un paziente che vive con una lesione al midollo spinale. Esito riferito dal paziente a 14 mesi di Jeff hanno registrato miglioramenti significativi dei sintomi, della funzionalità e della qualità della vita.

Nel dicembre 2017, un intervento chirurgico alla colonna vertebrale di Jeff andato male ha provocato una SCI e una paraplegia. Il prolungato ricovero in ospedale ha provocato un ascesso al colon che ha richiesto un'ileostomia. Come se non bastasse, ha dovuto convivere con il diabete T2.

Jeff lamentava dolore al collo e alla schiena, neuropatia, dolore alla cicatrice dell'ileostomia, dita dei piedi ad artiglio, spasticità, scarso equilibrio, diabete T2, immobilità della spalla e disfunzione erettile (DE). Per gestire i sintomi assumeva sette farmaci, tra cui gli oppioidi.

La nostra revisione approfondita degli studi pubblicati sulla terapia con cellule staminali della SCI ha dato risultati positivi. Pertanto, AMBROSE ha raccolto la letteratura e ha sviluppato un programma personalizzato di terapia con cellule staminali. protocollo per Jeff.

La strategia di trattamento non è stata convenzionale. Piuttosto che colpire solo la lesione del midollo spinale, l'équipe medica di AMBROSE ha affrontato la serie di disturbi di Jeff in un'unica procedura, utilizzando un Protocollo Master.

In sostanza, AMBROSE ha ideato un protocollo globale per trattare più problemi in un unico trattamento, compreso il sito della lesione, utilizzando cellule rigenerative di derivazione adiposa (ADRC). Il nostro team di trattamento lo personalizza per ogni paziente.

È importante notare che i precedenti successi del nostro gruppo, che ha utilizzato un protocollo master con oltre 300 pazienti affetti da diverse patologie croniche, hanno supportato la nostra ipotesi. (Okyanos Cell Therapy, Bahamas 2014-2017).

Inoltre:

• Una successiva meta-analisi, Trapianto di cellule staminali mesenchimali per le lesioni del midollo spinale: una revisione sistematica e una meta-analisi di rete, ha convalidato la sicurezza e l'efficacia dei trattamenti a base di MSC per la SCI. ^[1]
• I ricercatori hanno pubblicato casi di successo utilizzando iniezioni di tessuto adiposo micronizzato per risolvere condizioni muscoloscheletriche, dolore da cicatrice e neuropatia legate all'SCI. ^{[2] [3]}
• Informate le sperimentazioni pubblicate per altre patologie croniche.^{[4] [5]}
• I KOL di urologia hanno consigliato un sottoprotocollo di iniezione del plesso sacrale per risolvere le disfunzioni della vescica e dell'intestino.

Ipotesi
Esiste un ampio divario tra la fisiopatologia nota della lesione del midollo spinale e lo standard di cura a cui ci si affida per trattarla. In particolare, il danno al midollo incita a una disregolazione multisistemica, che comprende disfunzioni immunitarie, endoteliali, metaboliche, mitocondriali e autonomiche. ^{[6] [7] [8]}

Di conseguenza, i pazienti soffrono di una serie di complicazioni secondarie.

Inoltre, l'insulto eccessivo sopprime la rigenerazione del midollo spinale, limitando il recupero funzionale. Pertanto, la finestra di miglioramento prevista per i pazienti con SCI è di circa 12 mesi.

Ad esempio, i sintomi di Jeff includevano dolore alla cicatrice 24/7, neuropatia, spasticità bilaterale, problemi all'intestino e alla vescica, DE e disturbi dell'equilibrio. A 11 mesi dall'infortunio, Jeff e il suo fisiatra si resero conto che i suoi progressi si erano stabilizzati.

Tuttavia, la scoperta di farmaci si concentra su un singolo meccanismo d'azione per riparare il sito della lesione o sopprimere un sintomo. In altre parole, il modello farmaceutico che prevede un solo farmaco, un solo gene o un solo tipo di cellula per trattare una malattia ha fatto pochi progressi nel migliorare la prognosi dei pazienti con lesioni al midollo spinale. Questo approccio non tiene conto di una vasta letteratura che documenta i molteplici fattori e le conseguenti comorbidità che si combinano per ostacolare i pazienti come Jeff.

Meccanismi multipli delle ADRC
Al contrario, le ADRC hanno meccanismi d'azione multipli (MOA) che mirano a tutti i fattori coinvolti in una condizione cronica, compresa la disregolazione multisistemica. ^[9]

Le ADRC si localizzano nei siti di infiammazione e secernono centinaia di molecole bioattive che sono antinfiammatorie, immuno-modulatorie, angiogeniche, anti-apoptotiche e di guarigione delle ferite.

Le ADRC funzionano attraverso la comunicazione cellula-cellula o effetto paracrino.

Oltre ai meccanismi di guarigione delle ferite, le ADRC ripristinano l'equilibrio cellulare, sistemico e tissutale (omeostasi multisistemica). ^{[10] [11]}

Nel recupero di Jeff, il ripristino dell'omeostasi multisistemica ha comportato un miglioramento dell'equilibrio, del punteggio del dolore, della funzione vescicale e intestinale, oltre a una significativa riduzione della spasticità. Il risultato netto è stato l'eliminazione di tutti i farmaci, l'impegno in palestra, il ritorno alle corse, l'apprendimento del pilotaggio di elicotteri e delle immersioni subacquee e la pratica del golf tre volte alla settimana. Sebbene non sia guarito o asintomatico, Jeff è la prova concreta che le ADRC hanno prolungato la sua finestra di recupero.

In sintesi, le nostre prove preliminari indicano che le ADRC possono estendere o riavviare la finestra di recupero neurologico ripristinando l'omeostasi multisistemica.

Perché il tessuto adiposo?
A differenza di altre fonti tissutali di cellule staminali adulte, come il midollo osseo, le ADRC rimangono accessibili, abbondanti e potenti per tutta la vita. ^[12] Dopo la liposuzione, il Celution™ Cell Processing System (Lorem Cytori, Inc.) centrifuga il lipoaspirato e prepara le ADRC.

 Perché gli ADRC

Adipose-Dderivato Regenerativo C(ADRCs) è la denominazione di una preparazione di grado clinico della frazione vascolare stromale (SVF), una popolazione eterogenea di cellule che risiedono nel rivestimento esterno dei capillari del tessuto adiposo. Il mix di cellule comprende MSC, cellule endoteliali (EC), cellule progenitrici endoteliali (EPC), fibroblasti, cellule T-regolatorie (Tregs), macrofagi e altre cellule immunitarie (leucociti).^[13]

Le ADRC secernono quantità significativamente più elevate di fattori trofici rispetto alle MSC di derivazione adiposa (ADSC).[14] Pertanto, il secretoma delle ADRC amplifica le MOA delle ADSC, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

• Antinfiammatori e immunomodulatori,
• Anti-apoptosi,
• Angiogenesi,
• Sostegno alla crescita,
• Differenziazione delle cellule staminali e progenitrici locali,
• Anti-cicatrici e
• Chemioattrazione.

Gli studi sull'uomo dimostrano che gli ADRC:

• Rilascio di fattori che riducono la regolazione dei marcatori infiammatori-autoimmuni, tra cui, ma non solo, TNF-A, TH17, IL6 e IL2, e aumentano la regolazione di IL10.
• Promuovere il passaggio da macrofagi infiammatori (M1) a macrofagi antinfiammatori (M2) attraverso la prostaglandina E2 (PGE2) e le MSC nel mix.
• Ridurre l'Endotelina-1 (ET-1), un noto costrittore dei vasi sanguigni, implicato nell'interruzione della barriera emato- midollare dopo la lesione.

• Contribuiscono alla crescita e alla stabilizzazione di nuovi vasi sanguigni secernendo il fattore di crescita placentare (PGF), il fattore stromale derivato-1 (SDF-1) e il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF).

In particolare, esiste una stretta relazione tra la rivascolarizzazione e il miglioramento dei risultati funzionali dopo la SCI. In primo luogo, una lesione ben vascolarizzata fornisce un microambiente favorevole alla sopravvivenza del tessuto locale e alla rigenerazione nervosa. Il miglioramento del flusso sanguigno capillare, dell'angiogenesi e dell'integrità B-SC-B facilita il recupero funzionale.^{[15] [16]}

Fattori neurotrofici
Le ADRC forniscono fattori neurotrofici (NTF) al SNC, al PNS e all'ANS. Proprio come i fertilizzanti mantengono le piante sane e in crescita, gli NTF stimolano lo sviluppo di nuove cellule cerebrali, connessioni tra cellule cerebrali e nervi.
Uno di questi fattori trofici è il fattore neurotrofico di derivazione cerebrale o BDNF.

BDNF:

• Riparazione della guaina mielinica che circonda i nervi
• Riduce l'infiammazione e,
• Impedisce l'apoptosi che deriva da una lesione o da una malattia. ^{[17] [18] [19] [20] [21]}

Una recente scoperta di cellule neuroimmuni nelle ADRC collega il loro ruolo al potenziamento della neuroplasticità.^{[22] [23]}

Sicurezza
Dal 2007 non sono stati segnalati eventi avversi legati all'ADRC.^[24]

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