Contexte: En décembre 2018, AMBROSE Cell Therapy a été le pionnier d'un protocole inédit pour Jeff, un patient vivant avec une lésion de la moelle épinière. Résultats rapportés par le patient de Jeff à 14 mois ont fait état d'améliorations significatives de leurs symptômes, de leurs fonctions et de leur qualité de vie.

En décembre 2017, une opération de la colonne vertébrale de Jeff qui a mal tourné a entraîné une lésion médullaire et une paraplégie. Son hospitalisation prolongée a entraîné un abcès du côlon nécessitant une iléostomie. Pour ne rien arranger, il vivait avec un diabète T2.

Jeff se plaint de douleurs au cou et au dos, de neuropathie, de douleurs à la cicatrice de l'iléostomie, d'orteils en griffe, de spasticité, d'un mauvais équilibre, de diabète T2, d'immobilité de l'épaule et de dysfonctionnement érectile (DE). Il prenait sept médicaments pour gérer ses symptômes, y compris des opioïdes.

Notre examen approfondi des études publiées sur la thérapie par cellules souches en LM a donné des résultats positifs. AMBROSE a donc analysé la littérature et développé un traitement personnalisé à base de cellules souches de lésion médullaire. protocole pour Jeff.

La stratégie de traitement était peu conventionnelle. Plutôt que de cibler uniquement la lésion de la moelle épinière, l'équipe médicale d'AMBROSE a traité l'ensemble des plaintes de Jeff en une seule procédure à l'aide d'un appareil d'imagerie médicale. Protocole principal.

En substance, AMBROSE a conçu un protocole global pour traiter plusieurs problèmes en un seul traitement, y compris le site de la blessure, en utilisant des cellules régénératrices dérivées de l'adipeuse (ADRC). Notre équipe de traitement le personnalise ensuite pour chaque patient.

Il est important de noter que les succès antérieurs de notre groupe, qui a utilisé un protocole principal avec plus de 300 patients atteints de diverses maladies chroniques, ont confirmé notre hypothèse. (Okyanos Cell Therapy, Bahamas 2014- 2017).

En outre :

• Une méta-analyse ultérieure, Transplantation de cellules souches mésenchymateuses pour les lésions de la moelle épinière : une revue systématique et une méta-analyse en réseau, a validé la sécurité et l'efficacité des traitements à base de CSM pour les lésions médullaires. ^[1]
• Les chercheurs ont publié des rapports de cas réussis utilisant des injections de tissu adipeux micronisé pour traiter les troubles musculo-squelettiques liés à la lésion médullaire, la douleur cicatricielle et la neuropathie. ^{[2] [3]}
• Essais publiés pour d'autres maladies chroniques.^{[4] [5]}
• Les experts en urologie ont donné leur avis sur un sous-protocole d'injection dans le plexus sacré pour cibler les dysfonctionnements de la vessie et de l'intestin.

Hypothèse
Il existe un large fossé entre la physiopathologie connue des lésions de la moelle épinière et la norme de soins sur laquelle on s'appuie pour les traiter. Plus précisément, les lésions de la moelle épinière entraînent une dysrégulation multisystémique, notamment un dysfonctionnement immunitaire, endothélial, métabolique, mitochondrial et autonome. ^{[6] [7] [8]}

Les patients souffrent donc d'une série de complications secondaires.

En outre, l'insulte écrasante supprime la régénération de la moelle épinière, ce qui limite la récupération fonctionnelle. Ainsi, la fenêtre d'amélioration attendue pour les patients atteints de lésions médullaires est d'environ 12 mois.

À titre d'exemple, les symptômes de Jeff comprenaient une douleur à la cicatrice 24 heures sur 24, 7 jours sur 7, une neuropathie, une spasticité bilatérale, des problèmes d'intestin et de vessie, une dysfonction érectile et des troubles de l'équilibre. Onze mois après la blessure, Jeff et son physiatre ont constaté que ses progrès s'étaient stabilisés.

Pourtant, la découverte de médicaments se concentre sur un seul mécanisme d'action pour réparer le site de la lésion ou supprimer un symptôme. En d'autres termes, le modèle pharmaceutique d'un médicament, d'un gène ou d'un type de cellule pour traiter une maladie n'a guère permis d'améliorer le pronostic des patients souffrant de lésions de la moelle épinière. Cette approche ne tient pas compte d'une abondante littérature documentant les multiples facteurs et les comorbidités qui en résultent et qui se combinent pour handicaper des patients comme Jeff.

Mécanismes multiples des ADRC
En revanche, les ADRC ont de multiples mécanismes d'action (MOA) ciblant tous les facteurs impliqués dans une maladie chronique, y compris la dysrégulation multisystémique. ^[9]

Les ADRC se concentrent sur les sites d'inflammation et sécrètent des centaines de molécules bioactives qui sont anti-inflammatoires, immuno-modulatrices, angiogéniques, anti-apoptotiques et qui favorisent la cicatrisation des plaies.

Les ADRC agissent par le biais d'une communication de cellule à cellule ou d'un effet paracrine.

Au-delà des mécanismes de cicatrisation, les ADRC rétablissent l'équilibre cellulaire, systémique et tissulaire (homéostasie multisystémique). ^{[10] [11]}

Lors du rétablissement de Jeff, la restauration de l'homéostasie multisystémique s'est traduite par une amélioration de l'équilibre, des scores de douleur, de la fonction vésicale et intestinale, ainsi que par une réduction significative de la spasticité. Le résultat net a été l'élimination de tous les médicaments, l'engagement dans des entraînements sportifs intensifs, le retour à la course, l'apprentissage du pilotage d'hélicoptères et de la plongée sous-marine, ainsi que la pratique du golf trois fois par semaine. Bien qu'il ne soit pas guéri ou asymptomatique, Jeff est la preuve concrète que les ADRC ont prolongé la période de récupération de Jeff.

En résumé, nos données préliminaires indiquent que les ADRC peuvent prolonger ou relancer la fenêtre de récupération neurologique en rétablissant l'homéostasie multisystémique.

Pourquoi le tissu adipeux ?
Contrairement à d'autres sources tissulaires de cellules souches adultes, comme la moelle osseuse, les ADRC restent accessibles, abondantes et puissantes tout au long de la vie. ^[12] Après la liposuccion, le système de traitement cellulaire Celution™ (Lorem Cytori, Inc.) centrifuge le lipoaspirat et prépare les ADRC.

 Pourquoi les ADRC ?

Adipose-Ddérivé Régénératrice Cells (ADRCs) est la désignation d'une préparation de qualité clinique de fraction vasculaire stromale (SVF), une population hétérogène de cellules résidant sur le revêtement extérieur des capillaires dans le tissu adipeux. Le mélange de cellules comprend des CSM, des cellules endothéliales (CE), des cellules progénitrices endothéliales (EPC), des fibroblastes, des cellules régulatrices T (Tregs), des macrophages et d'autres cellules immunitaires (leucocytes).^[13]

Les ADRC sécrètent des quantités significativement plus élevées de facteurs trophiques que les CSM dérivées de l'adipeuse (ADSC).[14] Par conséquent, le sécrétome de l'ADRC amplifie les modes d'action des ADSC, y compris, mais sans s'y limiter :

• Anti-inflammation et immuno-modulation,
• Anti-apoptose,
• Angiogenèse,
• Soutien à la croissance,
• Différenciation des cellules souches locales et des cellules progénitrices,
• Anti-cicatrisation, et
• Chimioattraction.

Des études humaines montrent que les ADRC :

• Libérer des facteurs qui régulent à la baisse les marqueurs inflammatoires-auto-immuns, y compris, mais sans s'y limiter, le TNF-A, le TH17, l'IL6 et l'IL2, et qui régulent à la hausse l'IL10.
• Favoriser le passage des macrophages inflammatoires (M1s) aux macrophages anti-inflammatoires (M2s) par l'intermédiaire de la prostaglandine E2 (PGE2) et des CSM dans le mélange.
• Réduire l'endothéline-1 (ET-1), un constricteur connu des vaisseaux sanguins, impliqué dans la rupture de la barrière sanguine de la moelle épinière après la blessure.

• Aider à la croissance et à la stabilisation de nouveaux vaisseaux sanguins en sécrétant le facteur de croissance placentaire (PGF), le facteur dérivé du stroma-1 (SDF-1) et le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).

Il existe notamment une relation étroite entre la revascularisation et l'amélioration des résultats fonctionnels après une lésion médullaire. Tout d'abord, une lésion bien vascularisée offre un microenvironnement favorable à la survie des tissus locaux et à la régénération nerveuse. L'amélioration du flux sanguin capillaire, de l'angiogenèse et de l'intégrité de la B-SC-B facilite la récupération fonctionnelle.^{[15] [16]}

Facteurs neurotrophiques
Les ADRC délivrent des facteurs neurotrophiques (NTF) au SNC, au SNP et au SNA. Tout comme les engrais maintiennent les plantes en bonne santé et en pleine croissance, les facteurs neurotrophiques stimulent le développement de nouvelles cellules cérébrales, de nouvelles connexions entre les cellules cérébrales et de nouveaux nerfs.
L'un de ces facteurs trophiques est le facteur neurotrophique dérivé du cerveau ou BDNF.

BDNF :

• Réparation de la gaine de myéline entourant les nerfs
• Réduit l'inflammation et,
• Prévient l'apoptose résultant d'une blessure ou d'une maladie. ^{[17] [18] [19] [20] [21]}

Une découverte récente de cellules neuro-immunes dans les ADRC est liée à leur rôle dans l'amélioration de la neuroplasticité.^{[22] [23]}

Sécurité
Depuis 2007, aucun événement indésirable lié à l'ADRC n'a été signalé.^[24]

[1] Chen et al Transplantation of mesenchymal stem cells for spinal cord injury : a systematic review and network meta-analysis J Transl Med (2021) 19:178

[2] Cherian C et al. Autologous, micro-fragmented adipose tissue as a treatment for chronic shoulder pain in a wheelchair using individual with spinal cord injury : a case report Spinal Cord Series and Cases (2019) 5:46.

[3] Huang S-H, Wu S-H, Lee S-S, Chang K-P, Chai C-Y, Yeh J-L, et al. (2015) Fat Grafting in Burn Scar Alleviates Neuropathic Pain via Anti- Inflammation Effect in Scar and Spinal Cord. PLoS ONE 10(9) : e0137563

[4] A Nguyen, A et al Stromal vascular fraction : Une réalité régénératrice ? Part 1 : Current concepts and review of the literature Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2016) 69, 170e179.

[5] Guo et al Stromal vascular fraction : Une réalité régénératrice ? Part 2 : Current concepts and review of the literature Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2016) 69, 180e188

^[6] Sun et al. Multiple organ dysfunction and systemic inflammation after spinal cord injury : a complex relationship Journal of Neuroinflammation (2016) 13:260

[7] B. Perrouin-Verbe, C. Lefevre, P. Kieny, R. Gross, B. Reiss, M. Le Fort, Les lésions de la moelle épinière : A multisystem physiological impairment/dysfunction, Revue Neurologique, Volume 177, Issue 5, 2021, Pages 594 605,

[8] Marion et al. Previously Identified Common Post-Injury Adverse Events in Traumatic Spinal Cord Injury-Validation of Existing Literature and Relation to Selected Potentially Modifiable Comorbidities : A Prospective Canadian Cohort Study JOURNAL OF NEUROTRAUMA 34:2883-2891 (15 octobre 2017).

[9] Caplan A I Cellules souches mésenchymateuses : Il est temps de changer de nom ! STEM CELLS TRANSLATIONALMEDICINE 2017 ; 6:1445-1451

[10] Visoso F. J. et al Mesenchymal Stem Cells in Homeostasis and Systemic Diseases : Hypothèse, preuves et opportunités thérapeutiques Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3738

[11] Morris, M.E. et al. (2015), Systemically Delivered Adipose Stromal Vascular Fraction Cells Disseminate to Peripheral Artery Walls and Reduce Vasomotor Tone Through a CD11b⁺ Mécanisme dépendant des cellules. STEM CELLS Translational Medicine, 4 : 369-380.

[12] Perin EC et Willerson JT Buying New Soul J Am Coll Cardiol. 2012;60(21):2250-2251

[13]S Kesten et JK Fraser Autologous Adipose Derived Regenerative Cells : Une plateforme pour des applications thérapeutiques Cicatrisation avancée des plaies Technologie chirurgicale internationale XXIX

[14] Hirosi Y et al. Comparison of trophic factors secreted from human adipose-derived stromal vascular fraction with those from adipose-derived stromal/ stem cells in the same individuals.

^[15]Yao C, Cao X et Yu B (2021) Revascularisation après une lésion traumatique de la moelle épinière. Front. Physiol. 12:631500.

[16] Numan MT et al. Autologous Adipose Stem Cell Therapy for Autonomic Nervous System Dysfunction in Two Young Patients. Stem Cells and Development 2017 26:6, 391-393

[17] Razavi, Shahnaz et al. "Neurotrophic Factors and Their Effects in the Treatment of Multiple Sclerosis" (Facteurs neurotrophiques et leurs effets dans le traitement de la sclérose en plaques). Avancé Recherche biomédicale 4 (2015): 53. PMC. Web. 28 sept. 2018.

[18] J. K. Huang et al Myelin Regeneration in Multiple Sclerosis : Targeting. Endogenous Stem Cells, The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc. 2011.

[19] T Lopatina et al. (2011) Adipose-Derived Stem Cells Stimulate Regeneration of Peripheral Nerves : Le BDNF sécrété par ces cellules favorise la cicatrisation des nerfs et la croissance des axones de novo. PLoS ONE 6(3) : e178991

[20] S. Seigo et al, Uncultured adipose-derived regenerative cells promote peripheral nerve regeneration, Journal of Orthopaedic Science, Volume 18, Issue 1,2013, Pages 145-151

[21] Xu et al Brain-derived neurotrophic factor reduces inflammation and hippocampal apoptosis in experimental Streptococcus pneumoniae meningitis Journal of Neuroinflammation (2017) 14:156

[22] O'Reilly ML and Tom VJ (2020) Neuroimmune System as a Driving Force for Plasticity Following CNS Injury. Front. Cell. Neurosci. 14:187.

[23] Blaszkiewicz, M., Wood, E., Koizar, S. et al. L'implication des cellules neuro-immunes dans l'innervation adipeuse. Mol Med 26, 126 (2020)

[24] Lorem Cytori, Inc Données internes non publiées