Hintergrund: Im Dezember 2018 hat AMBROSE Cell Therapy ein neuartiges Protokoll für Jeff, einen Patienten mit einer Rückenmarksverletzung, entwickelt. Jeffs 14-monatiges Ergebnis nach Angaben der Patienten berichteten über signifikante Verbesserungen der Symptome, der Funktion und der Lebensqualität.

Im Dezember 2017 führte Jeffs schiefgelaufene Wirbelsäulenoperation zu einem SCI und einer Querschnittslähmung. Sein langer Krankenhausaufenthalt führte zu einem abszedierten Dickdarm, der eine Ileostomie erforderte. Erschwerend kam hinzu, dass er mit T2-Diabetes lebte.

Jeff klagte über Nacken- und Rückenschmerzen, Neuropathie, Narbenschmerzen von der Ileostomie, Krallenzehen, Spastizität, Gleichgewichtsstörungen, Diabetes T2, Schulterunbeweglichkeit und erektile Dysfunktion (ED). Er nahm sieben Medikamente zur Behandlung seiner Symptome ein, darunter auch Opioide.

Unsere eingehende Prüfung der veröffentlichten Studien zur SCI-Stammzelltherapie ergab positive Ergebnisse. AMBROSE kuratierte daher die Literatur und entwickelte eine personalisierte Protokoll für Jeff.

Die Behandlungsstrategie war unkonventionell. Das AMBROSE-Ärzteteam zielte nicht nur auf die Rückenmarksläsion ab, sondern behandelte Jeffs vielfältige Beschwerden in einem einzigen Eingriff mit einem Master-Protokoll.

Im Wesentlichen hat AMBROSE ein übergreifendes Protokoll entwickelt, um mehrere Probleme in einer einzigen Behandlung zu behandeln, einschließlich der Verletzungsstelle, unter Verwendung von aus Fettgewebe gewonnenen regenerativen Zellen (ADRCs). Unser Behandlungsteam passt es dann für jeden Patienten individuell an.

Wichtig ist, dass die früheren Erfolge unserer Gruppe mit einem Masterprotokoll bei über 300 Patienten mit verschiedenen chronischen Erkrankungen unsere Hypothese unterstützen. (Okyanos Cell Therapy, Bahamas 2014- 2017).

Darüber hinaus:

• Eine anschließende Meta-Analyse, Transplantation von mesenchymalen Stammzellen bei Rückenmarksverletzungen: eine systematische Übersicht und Netzwerk-Metaanalyse, die Sicherheit und Wirksamkeit von MSC-basierten Behandlungen für SCI validiert. ^[1]
• Forscher hatten erfolgreiche Fallberichte veröffentlicht, in denen Injektionen von mikronisiertem Fettgewebe zur Behandlung von SCI-bedingten Muskel-Skelett-Beschwerden, Narbenschmerzen und Neuropathie eingesetzt wurden. ^{[2] [3]}
• Veröffentlichte Studien für andere chronische Erkrankungen informiert.^{[4] [5]}
• Die Fachkreise der Urologie berieten über ein Unterprotokoll für die Sakralplexus-Injektion zur Behandlung von Blasen- und Darmfunktionsstörungen.

Hypothese
Es klafft eine große Lücke zwischen der bekannten Pathophysiologie von Rückenmarksverletzungen und der Standardtherapie, auf die man sich bei der Behandlung verlässt. Insbesondere die Schädigung des Rückenmarks führt zu einer Dysregulation mehrerer Systeme, einschließlich des Immunsystems, der Endothelzellen, des Stoffwechsels, der Mitochondrien und der autonomen Dysfunktion. ^{[6] [7] [8]}

Infolgedessen leiden die Patienten unter einer Reihe von Folgekomplikationen.

Außerdem unterdrückt der überwältigende Insult die Regeneration des Rückenmarks und schränkt die funktionelle Erholung ein. Daher liegt das erwartete Zeitfenster für eine Verbesserung bei SCI-Patienten bei etwa 12 Monaten.

Zu Jeffs Symptomen zählten beispielsweise Narbenschmerzen rund um die Uhr, Neuropathie, beidseitige Spastik, Darm- und Blasenprobleme, ED und Gleichgewichtsstörungen. 11 Monate nach der Verletzung stellten Jeff und sein Physiotherapeut fest, dass sich seine Fortschritte abgeflacht hatten.

Dennoch konzentriert sich die Arzneimittelforschung auf einen einzigen Wirkmechanismus zur Reparatur der Verletzungsstelle oder zur Unterdrückung eines Symptoms. Anders ausgedrückt: Das Pharmamodell, bei dem ein Medikament, ein Gen oder ein Zelltyp zur Behandlung einer Krankheit eingesetzt wird, hat kaum Fortschritte bei der Verbesserung der Prognose für Patienten mit Rückenmarksverletzungen gebracht. Dieser Ansatz vernachlässigt die umfangreiche Literatur, die die vielfältigen Faktoren und die daraus resultierenden Komorbiditäten dokumentiert, die zusammengenommen zu einer Behinderung von Patienten wie Jeff führen.

Mehrere Mechanismen der ADRCs
Im Gegensatz dazu haben ADRCs mehrere Wirkmechanismen, die auf alle Faktoren abzielen, die an einer chronischen Erkrankung beteiligt sind, einschließlich der Dysregulation mehrerer Systeme. ^[9]

ADRCs siedeln sich an Entzündungsherden an und sezernieren Hunderte bioaktiver Moleküle, die entzündungshemmend, immunmodulatorisch, angiogenetisch, anti-apoptotisch und wundheilend wirken.

ADRCs wirken durch die Kommunikation von Zelle zu Zelle oder den parakrinen Effekt.

Über die Wundheilungsmechanismen hinaus stellen die ADRCs das zelluläre, systemische und gewebliche Gleichgewicht wieder her (Multisystem-Homöostase). ^{[10] [11]}

Bei Jeffs Genesung führte die Wiederherstellung der Multisystem-Homöostase zu einer Verbesserung des Gleichgewichts, der Schmerzwerte, der Blasen- und Darmfunktion sowie zu einer deutlichen Verringerung der Spastizität. Das Endergebnis war, dass er keine Medikamente mehr einnahm, intensiv im Fitnessstudio trainierte, wieder an Rennen teilnahm, das Fliegen von Hubschraubern und Tauchen lernte und dreimal pro Woche Golf spielte. Obwohl Jeff nicht geheilt oder asymptomatisch ist, ist er ein echter Beweis dafür, dass die ADRCs sein Genesungsfenster verlängert haben.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere vorläufigen Erkenntnisse darauf hindeuten, dass ADRCs das neurologische Fenster der Genesung durch die Wiederherstellung der Multisystem-Homöostase verlängern oder neu beginnen können.

Warum Fettgewebe?
Im Gegensatz zu anderen Gewebequellen für adulte Stammzellen, z. B. Knochenmark, bleiben ADRCs lebenslang zugänglich, reichlich vorhanden und wirksam. ^[12] Nach der Fettabsaugung wird das Lipoaspirat mit dem Celution™ Cell Processing System (Lorem Cytori, Inc.) zentrifugiert und die ADRCs werden aufbereitet.

 Warum ADRCs

Adipose-Derived Regenerative Cells (ADRCs) ist die Bezeichnung für ein klinisches Präparat der stromalen vaskulären Fraktion (SVF), einer heterogenen Zellpopulation, die sich auf der äußeren Auskleidung der Kapillaren im Fettgewebe befindet. Die Zellmischung umfasst MSCs, Endothelzellen (ECs), endotheliale Vorläuferzellen (EPCs), Fibroblasten, T-regulatorische Zellen (Tregs), Makrophagen und andere Immunzellen (Leukozyten).^[13]

ADRCs sezernieren im Vergleich zu aus Fettgewebe stammenden MSCs (ADSCs) deutlich höhere Mengen an trophischen Faktoren.[14] Daher verstärkt das ADRC-Sekretom die MOAs von ADSCs, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

• Entzündungshemmung und Immunomodulation,
• Anti-Apoptose,
• Angiogenese,
• Unterstützung des Wachstums,
• Differenzierung von lokalen Stammzellen und Vorläuferzellen,
• Anti-Vernarbung, und
• Chemoattraktion.

Studien am Menschen zeigen, dass ADRCs:

• Faktoren freisetzen, die Entzündungs- und Autoimmunmarker wie z. B. TNF-A, TH17, IL6 und IL2 herunterregulieren und IL10 hochregulieren.
• Förderung der Umstellung von entzündlichen Makrophagen (M1) auf entzündungshemmende Makrophagen (M2) durch Prostaglandin E2 (PGE2) und die MSCs in der Mischung.
• Verringerung von Endothelin-1 (ET-1), einem bekannten Verenger von Blutgefäßen, der bei der Störung der Blutbarriere des Rückenmarks nach der Verletzung eine Rolle spielt.

• Unterstützung des Wachstums und der Stabilisierung neuer Blutgefäße durch Sekretion von plazentarem Wachstumsfaktor (PGF), Stromal-Derived Factor-1 (SDF-1) und vaskulärem endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF).

Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen Revaskularisierung und verbesserten funktionellen Ergebnissen nach SCI. Erstens bietet eine gut vaskularisierte Läsion eine günstige Mikroumgebung für das lokale Gewebeüberleben und die Nervenregeneration. Ein verbesserter kapillarer Blutfluss, Angiogenese und B-SC-B-Integrität erleichtern die funktionelle Erholung.^{[15] [16]}

Neurotrophe Faktoren
ADRCs liefern neurotrophe Faktoren (NTFs) an das ZNS, PNS und ANS. So wie Dünger Pflanzen gesund hält und wachsen lässt, stimulieren NTFs die Entwicklung neuer Gehirnzellen, Gehirnzellenverbindungen und Nerven.
Ein solcher trophischer Faktor ist der vom Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF).

BDNF:

• Repariert die Myelinscheide, die die Nerven umgibt
• Reduziert Entzündungen und,
• Verhindert die Apoptose, die durch eine Verletzung oder Krankheit entsteht. ^{[17] [18] [19] [20] [21]}

Eine kürzlich gemachte Entdeckung von Neuro-Immunzellen in ADRCs steht im Zusammenhang mit ihrer Rolle bei der Verbesserung der Neuroplastizität.^{[22] [23]}

Sicherheit
Seit 2007 wurden keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit ADRC gemeldet.^[24]

[1] Chen et al Transplantation von mesenchymalen Stammzellen bei Rückenmarksverletzungen: eine systematische Übersicht und Netzwerk-Metaanalyse J Transl Med (2021) 19:178

[2] Cherian C et al. Autologes, mikrofragmentiertes Fettgewebe als Behandlung für chronische Schulterschmerzen bei einem Rollstuhlfahrer mit Rückenmarksverletzung: ein Fallbericht Spinal Cord Series and Cases (2019) 5:46

[3] Huang S-H, Wu S-H, Lee S-S, Chang K-P, Chai C-Y, Yeh J-L, et al. (2015) Fat Grafting in Burn Scar Alleviates Neuropathic Pain via Anti- Inflammation Effect in Scar and Spinal Cord. PLoS ONE 10(9): e0137563

[4] A Nguyen, A et al Stromale Gefäßfraktion: Eine regenerative Realität? Part 1: Aktuelle Konzepte und Überblick über die Literatur Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2016) 69, 170e179

[5] Guo et al. Stromale Gefäßfraktion: A regenerative reality? Teil 2: Aktuelle Konzepte und Überblick über die Literatur Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2016) 69, 180e188

^[6] Sun et al. Multiple Organdysfunktion und systemische Entzündung nach Rückenmarksverletzung: eine komplexe Beziehung Journal of Neuroinflammation (2016) 13:260

[7] B. Perrouin-Verbe, C. Lefevre, P. Kieny, R. Gross, B. Reiss, M. Le Fort, Spinal cord injury: A multisystem physiological impairment/dysfunction, Revue Neurologique, Volume 177, Issue 5, 2021, Pages 594 605,

[8] Marion et al. Previously Identified Common Post-Injury Adverse Events in Traumatic Spinal Cord Injury-Validation of Existing Literature and Relation to Selected Potentially Modifiable Comorbidities: A Prospective Canadian Cohort Study JOURNAL OF NEUROTRAUMA 34:2883-2891 (October 15, 2017)

[9] Caplan A I Mesenchymale Stammzellen: Time to Change the Name! STAMMZELLEN TRANSLATIONALE MEDIZIN 2017; 6:1445-1451

[10] Visoso F. J. et al Mesenchymale Stammzellen in der Homöostase und bei Systemkrankheiten: Hypothesen, Beweise und therapeutische Möglichkeiten Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3738

[11] Morris, M.E. et al. (2015), Systemically Delivered Adipose Stromal Vascular Fraction Cells Disseminate to Peripheral Artery Walls and Reduce Vasomotor Tone Through a CD11b⁺ Zellabhängiger Mechanismus. STEM CELLS Translational Medicine, 4: 369-380.

[12] Perin EC und Willerson JT Buying New Soul J Am Coll Cardiol. 2012;60(21):2250-2251

[13]S. Kesten und J. K. Fraser Autologe, aus Fettgewebe gewonnene regenerative Zellen: Eine Plattform für therapeutische Anwendungen Fortgeschrittene Wundheilung Surgical Technology International XXIX

[14] Hirosi Y et al. Vergleich der trophischen Faktoren, die von der aus menschlichem Fettgewebe stammenden vaskulären Fraktion abgesondert werden, mit denen von aus Fettgewebe stammenden Stroma-/Stammzellen bei denselben Personen

^[15]Yao C, Cao X und Yu B (2021) Revaskularisierung nach traumatischen Rückenmarksverletzungen. Front. Physiol. 12:631500.

[16] Numan MT et al. Autologous Adipose Stem Cell Therapy for Autonomic Nervous System Dysfunction in Two Young Patients. Stammzellen und Entwicklung 2017 26:6, 391-393

[17] Razavi, Shahnaz et al. "Neurotrophe Faktoren und ihre Wirkung bei der Behandlung von Multipler Sklerose". Fortgeschrittene Biomedizinische Forschung 4 (2015): 53. PMC. Web. 28 Sept. 2018.

[18] J. K. Huang et al Myelinregeneration bei Multipler Sklerose: Targeting. Endogenous Stem Cells, Amerikanische Gesellschaft für Experimentelle Neurotherapie, Inc. 2011

[19] T Lopatina et al. (2011) Adipose-Derived Stem Cells Stimulate Regeneration of Peripheral Nerves: Das von diesen Zellen sezernierte BDNF fördert die Nervenheilung und das Axonwachstum de novo. PLoS ONE 6(3): e178991

[20] S. Seigo et al, Uncultured adipose-derived regenerative cells promote peripheral nerve regeneration, Journal of Orthopaedic Science, Volume 18, Issue 1,2013, Pages 145-151

[21] Xu et al Brain-derived neurotrophic factor reduziert Entzündung und Apoptose im Hippocampus bei experimenteller Streptococcus pneumoniae Meningitis Journal of Neuroinflammation (2017) 14:156

[22] O'Reilly ML und Tom VJ (2020) Das Neuroimmunsystem als treibende Kraft für die Plastizität nach einer ZNS-Verletzung. Front. Cell. Neurosci. 14:187.

[23] Blaszkiewicz, M., Wood, E., Koizar, S. et al. Die Beteiligung von Neuroimmunzellen an der Innervation der Fettgewebe. Mol Med 26, 126 (2020)

[24] Lorem Cytori, Inc Unveröffentlichte interne Daten