Гипотеза клеточной терапии травмы спинного мозга
Гипотеза клеточной терапии травмы спинного мозга
Фон: В декабре 2018 года компания AMBROSE Cell Therapy впервые разработала новый протокол для Джеффа, пациента с травмой спинного мозга. Результаты Джеффа за 14 месяцев по отзывам пациентов отмечали значительное улучшение симптомов, функций и качества жизни.
В декабре 2017 года неудачная операция на позвоночнике привела Джеффа к инвалидности и параплегии. Длительная госпитализация привела к абсцессу толстой кишки, что потребовало наложения илеостомы. Все усугублялось тем, что он жил с диабетом T2.
Джефф жаловался на боли в шее и спине, невропатию, боль в рубце после илеостомии, когтистые пальцы, спастичность, нарушение равновесия, диабет T2, неподвижность плеча и эректильную дисфункцию (ЭД). Он принимал семь препаратов для лечения симптомов, включая опиоиды.
Углубленный обзор опубликованных исследований по терапии SCI стволовыми клетками дал положительные результаты. Таким образом, компания AMBROSE изучила литературные данные и разработала персонализированный протокол для Джеффа.
Стратегия лечения была нетрадиционной. Вместо того чтобы воздействовать только на поражение спинного мозга, команда врачей AMBROSE рассмотрела все жалобы Джеффа в рамках одной процедуры, используя Главный протокол.
По сути, AMBROSE разработала один общий протокол для лечения нескольких проблем в рамках одной процедуры, включая место травмы, с использованием регенеративных клеток, полученных из жировой ткани (ADRC). Наша лечебная команда подбирает его индивидуально для каждого пациента.
Важно отметить, что успехи нашей предыдущей группы в использовании мастер-протокола с более чем 300 пациентами, страдающими различными хроническими заболеваниями, подтвердили нашу гипотезу. (Okyanos Cell Therapy, Багамы, 2014-2017 гг.).
Кроме того:
- Последующий мета-анализ, Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток при повреждении спинного мозга: систематический обзор и сетевой мета-анализ, подтвердили безопасность и эффективность лечения ИБС с помощью МСК. [1]
- Исследователи опубликовали отчеты об успешных случаях применения инъекций микронизированной жировой ткани для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, связанных с инсультом, боли в рубцах и невропатии. [2] [3]
- Опубликованные испытания для других хронических заболеваний.[4] [5]
- Урологические KOL посоветовали субпротокол инъекций крестцово-копчиковой системы для лечения дисфункции мочевого пузыря и кишечника.
Гипотеза
Существует большой разрыв между известной патофизиологией травмы спинного мозга и стандартами лечения. В частности, повреждение спинного мозга вызывает дисрегуляцию нескольких систем, включая иммунную, эндотелиальную, метаболическую, митохондриальную и вегетативную дисфункции. [6] [7] [8]
Поэтому пациенты страдают от множества вторичных осложнений.
Кроме того, сильное повреждение подавляет регенерацию спинного мозга, что ограничивает функциональное восстановление. Таким образом, ожидаемый срок улучшения состояния пациентов с ИБС составляет ~12 месяцев.
Например, симптомы Джеффа включали боль в рубце 24/7, невропатию, двустороннюю спастичность, проблемы с кишечником и мочевым пузырем, ЭД и нарушение равновесия. Через 11 месяцев после травмы Джефф и его физиотерапевт признали, что его прогресс пошел на спад.
Однако при разработке лекарств основное внимание уделяется одному механизму действия, направленному на восстановление места повреждения или подавление симптомов. Иными словами, фармацевтическая модель, предполагающая использование одного препарата, гена или типа клеток для лечения заболевания, не достигла значительного прогресса в улучшении прогноза для пациентов с травмами спинного мозга. Такой подход игнорирует многочисленные литературные данные, подтверждающие наличие множества факторов и сопутствующих заболеваний, которые в совокупности становятся причиной инвалидности таких пациентов, как Джефф.
Многочисленные механизмы работы ADRCs
В отличие от них, ADRC имеют множество механизмов действия (MOA), направленных на все факторы, вовлеченные в хроническое заболевание, включая мультисистемную дисрегуляцию. [9]
ADRCs прикрепляются к очагам воспаления и выделяют сотни биоактивных молекул, обладающих противовоспалительным, иммуномодулирующим, ангиогенным, антиапоптотическим и ранозаживляющим действием.
ADRC работают благодаря межклеточной коммуникации или паракринному эффекту.
Помимо механизмов заживления ран, ADRC восстанавливают клеточное, системное и тканевое равновесие (мультисистемный гомеостаз). [10] [11]
В процессе восстановления мультисистемного гомеостаза Джеффа улучшилось равновесие, показатели боли, работа мочевого пузыря и кишечника, а также значительно снизилась спастичность. В результате он отказался от всех лекарств, начал усиленно тренироваться в спортзале, вернулся к гонкам, научился летать на вертолетах и нырять с аквалангом, а также играл в гольф три раза в неделю. Хотя Джефф не излечился и не страдает бессимптомностью, он является реальным доказательством того, что ADRCs продлили срок выздоровления Джеффа.
Таким образом, наши предварительные данные свидетельствуют о том, что ADRCs могут продлить или возобновить неврологическое окно восстановления путем восстановления гомеостаза нескольких систем.
Почему именно жировая ткань?
В отличие от других тканевых источников стволовых клеток для взрослых, например, костного мозга, ADRC остаются доступными, многочисленными и мощными на протяжении всей жизни человека. [12] После липосакции система Celution™ Cell Processing System (Lorem Cytori, Inc.) центрифугирует липоаспират и подготавливает ADRCs.
Зачем нужны ЦУРы
Aдипоза-Dполучено Rгенеративная Cells (ADRCs) - это обозначение препарата клинического класса стромальной сосудистой фракции (SVF), гетерогенной популяции клеток, обитающих на внешней поверхности капилляров в жировой ткани. Клеточная смесь включает МСК, эндотелиальные клетки (ЭК), эндотелиальные прогениторные клетки (ЭПК), фибробласты, Т-регуляторные клетки (ТРК), макрофаги и другие иммунные клетки (лейкоциты).[13]
ADRCs выделяют значительно большее количество трофических факторов по сравнению с МСК, полученными из жировой ткани (ADSCs).[14] Таким образом, секретом ADRC усиливает МОА ADSC, включая, но не ограничиваясь этим:
- Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие,
- Антиапоптоз,
- Ангиогенез,
- Поддержка роста,
- Дифференциация местных стволовых и прогениторных клеток,
- Против шрамов и
- Хемоаттракцион.
Исследования на людях показывают, что ADRC:
- Высвобождение факторов, снижающих регуляцию маркеров воспаления и аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, TNF-A, TH17, IL6 и IL2, а также повышающих регуляцию IL10.
- Способствуют переходу от воспалительных макрофагов (M1s) к противовоспалительным макрофагам (M2s) с помощью простагландина E2 (PGE2) и МСК в смеси.
- Снижение уровня эндотелина-1 (ЭТ-1), известного констриктора кровеносных сосудов, связанного с нарушением барьера спинного мозга и крови после травмы.
- Способствуют росту и стабилизации новых кровеносных сосудов, секретируя плацентарный фактор роста (PGF), стромальный фактор-1 (SDF-1) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).
Примечательно, что существует тесная взаимосвязь между реваскуляризацией и улучшением функциональных показателей после SCI. Во-первых, хорошо васкуляризированное повреждение обеспечивает благоприятную микросреду для выживания местных тканей и регенерации нервов. Улучшение капиллярного кровотока, ангиогенеза и целостности B-SC-B способствует функциональному восстановлению.[15] [16]
Нейротрофические факторы
ADRC доставляют нейротрофические факторы (НТФ) в ЦНС, ПНС и ВНС. Подобно тому, как удобрения поддерживают здоровье и рост растений, NTF стимулируют развитие новых клеток мозга, связей между клетками мозга и нервов.
Одним из таких трофических факторов является нейротрофический фактор мозга, или BDNF.
BDNF:
- Восстанавливает миелиновую оболочку, окружающую нервы
- Уменьшает воспаление и,
- Предотвращает апоптоз, возникающий в результате травмы или заболевания. [17] [18] [19] [20] [21]
Недавнее открытие нейроиммунных клеток в ADRCs связано с их ролью в повышении нейропластичности.[22] [23]
Безопасность
С 2007 года не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления, связанного с ADRC.[24]
[1] Chen et al Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток при повреждении спинного мозга: систематический обзор и сетевой мета-анализ J Transl Med (2021) 19:178
[2] Cherian C et al. Аутологичная микрофрагментированная жировая ткань как средство лечения хронической боли в плече у инвалида-колясочника с повреждением спинного мозга: история болезни Spinal Cord Series and Cases (2019) 5:46
[3] Huang S-H, Wu S-H, Lee S-S, Chang K-P, Chai C-Y, Yeh J-L, et al. (2015) Пересадка жира в ожоговый рубец облегчает нейропатическую боль за счет противовоспалительного эффекта в рубце и спинном мозге. PLoS ONE 10(9): e0137563
[4] A Nguyen, A et al Стромальные сосудистые фракции: Регенеративная реальность? Часть 1: Современные концепции и обзор литературы Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2016) 69, 170e179
[5] Guo et al Стромальные сосудистые фракции: Регенеративная реальность? Часть 2: современные концепции и обзор литературы Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery (2016) 69, 180e188
[6] Sun et al. Дисфункция многих органов и системное воспаление после травмы спинного мозга: сложная взаимосвязь Journal of Neuroinflammation (2016) 13:260
[7] B. Perrouin-Verbe, C. Lefevre, P. Kieny, R. Gross, B. Reiss, M. Le Fort, Spinal cord injury: Мультисистемное физиологическое нарушение/дисфункция, Revue Neurologique, Volume 177, Issue 5, 2021, Pages 594 605,
[8] Marion et al. Ранее выявленные общие неблагоприятные события после травмы при травматическом повреждении спинного мозга - проверка существующей литературы и взаимосвязь с отдельными потенциально модифицируемыми сопутствующими заболеваниями: A Prospective Canadian Cohort Study JOURNAL OF NEUROTRAUMA 34:2883-2891 (October 15, 2017)
[9] Каплан А. И. Мезенхимальные стволовые клетки: Время изменить название! СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ TRANSLATIONALMEDICINE 2017; 6:1445-1451
[10] Visoso F. J. et al Mesenchymal Stem Cells in Homeostasis and Systemic Diseases: Hypothesis, Evidences, and Therapeutic Opportunities Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3738
[11] Morris, M.E. et al. (2015), Системно доставляемые клетки стромальной фракции жировой ткани сосудов распространяются на стенки периферических артерий и снижают вазомоторный тонус через CD11b.+ Клеточно-зависимый механизм. STEM CELLS Translational Medicine, 4: 369-380.
[12] Perin EC и Willerson JT Покупка новой души J Am Coll Cardiol. 2012;60(21):2250-2251
[13]С. Кестен и Дж. К. Фрейзер Аутологичные регенеративные клетки, полученные из жировой ткани: Платформа для терапевтического применения Advanced Wound Healing Surgical Technology International XXIX
[14] Hirosi Y et al. Сравнение трофических факторов, выделяемых из стромальной сосудистой фракции жировой ткани человека и из стромальных/стволовых клеток жировой ткани у тех же людей
[15]Yao C, Cao X и Yu B (2021) Реваскуляризация после травматического повреждения спинного мозга. Фронт. Физиол. 12:631500.
[16] Нуман МТ и др. Терапия аутологичными жировыми стволовыми клетками дисфункции вегетативной нервной системы у двух молодых пациентов. Стволовые клетки и развитие 2017 26:6, 391-393
[17] Разави, Шахназ и др. "Нейротрофические факторы и их влияние на лечение рассеянного склероза". Расширенный Биомедицинские исследования 4 (2015): 53. PMC. Web. 28 Sept. 2018.
[18] J. K. Huang et al Регенерация миелина при рассеянном склерозе: Targeting. Эндогенные стволовые клетки, Американское общество экспериментальной нейротерапии, 2011 г.
[19] T Lopatina et al. (2011) Стволовые клетки, полученные из жировой ткани, стимулируют регенерацию периферических нервов: BDNF, секретируемый этими клетками, способствует заживлению нервов и росту аксонов De Novo. PLoS ONE 6(3): e178991
[20] S. Seigo et al, Некультивированные регенеративные клетки, полученные из жировой ткани, способствуют регенерации периферических нервов, Journal of Orthopaedic Science, Volume 18, Issue 1, 2013, Pages 145-151
[21] Xu et al Нейротрофический фактор, полученный из мозга, уменьшает воспаление и апоптоз гиппокампа при экспериментальном менингите, вызванном Streptococcus pneumoniae, Journal of Neuroinflammation (2017) 14:156
[22] O'Reilly ML и Tom VJ (2020) Нейроиммунная система как движущая сила пластичности после травмы ЦНС. Фронт. Cell. Neurosci. 14:187.
[23] Блашкевич, М., Вуд, Э., Койзар, С. и др.. Участие нейроиммунных клеток в иннервации жировой ткани. Mol Med 26, 126 (2020)
[24] Lorem Cytori, Inc Неопубликованные внутренние данные
Подвиг Александра - пустяк по сравнению с распутыванием запутанной паутины, связанной с уходом за пациентами без выбора. Эта дилемма еще сложнее, чем может показаться на первый взгляд.
Свидетельством видения и исследований доктора Каплана является то, что, согласно 
Другими словами, в нашем жире имеется смешанная популяция стволовых и других регенеративных клеток. В клинической практике эта разнообразная смесь клеток называется Aдипоза-Dполучено Rгенеративная C(ADRC).
