Grazie a decenni di ricerca, la nostra comprensione delle condizioni neurodegenerative è aumentata notevolmente. Sono stati creati collegamenti più chiari tra alcuni dei fattori chiave presenti nei pazienti che hanno subito una lesione cerebrale traumatica o che convivono con malattie come la demenza, il morbo di Alzheimer o il morbo di Parkinson.

Negli ultimi anni si è sempre più apprezzato il fatto che l'infiammazione sia parte integrante della causa della neurodegenerazione, anziché esserne semplicemente la conseguenza. Queste importanti scoperte pubblicate nella letteratura scientifica hanno cambiato il modo di vedere le malattie cerebrali e, di conseguenza, il modo in cui possono essere trattate.

Infiammazione sistemica e declino cognitivo

L'infiammazione sistemica è un fattore comune nelle malattie dell'invecchiamento, che comprendono un ampio spettro di condizioni gravi, debilitanti e, talvolta, pericolose per la vita.^[1] Gli scienziati che si occupano di malattie cerebrali riconoscono ormai ampiamente che l'infiammazione diffusa è coinvolta nel processo dannoso della malattia di Parkinson.^[2] nonché la demenza e, nello specifico, la sua forma più diffusa, il morbo di Alzheimer (AD).^[3]

Uno studio informativo condotto nel 2009 ha stabilito una forte associazione tra i livelli di infiammazione e i sintomi. 300 pazienti affetti da Alzheimer da lieve a grave sono stati sottoposti, con l'aiuto dei loro assistenti, a una valutazione del livello di base delle funzioni cognitive e a un test dei livelli di una molecola (citochina) che provoca l'infiammazione (pro-infiammatoria) chiamata Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a).

I ricercatori hanno quindi registrato qualsiasi nuovo evento infiammatorio sistemico acuto, come una malattia o un trauma fisico, verificatosi dopo il test iniziale e hanno ritestato la funzione cognitiva e i livelli di TNF-A a 2, 4 e 6 mesi per confrontarli con i livelli di base rilevati all'inizio dello studio. Il risultato è stato che l'infiammazione sistemica sia acuta che cronica, misurata dall'aumento dei livelli di TNF-a pro-infiammatorio, era fortemente correlata all'aumento del declino cognitivo nei pazienti dello studio.^[4]

Risposta infiammatoria-immunitaria

La disfunzione neurologica inizia con un fattore scatenante, come un trauma (come nel pugilato o altre lesioni cerebrali traumatiche), un ictus, un'infezione, scelte di vita (ad esempio il fumo), tossine ambientali, fattori ereditari o una loro combinazione. Uno o più di questi fattori portano alla neuroinfiammazione.^[5], definita come infiammazione cronica e persistente del sistema nervoso centrale (SNC) e del cervello.

Per proteggere il cervello, il sistema immunitario mette in moto una risposta. Quando questo processo va fuori controllo, la risposta immunitaria diventa come avere un autista di riserva che reagisce cronicamente in modo eccessivo mentre vi "aiuta" a guidare l'auto. Questa è anche chiamata risposta infiammatoria-immunitaria e porta a una riduzione del flusso sanguigno (ischemia) nel cervello. Senza una buona circolazione che apporti ossigeno e nutrienti essenziali per mantenere il cervello in salute^[6]le cellule nervose muoiono. Cicatrici, placche o proteine sostituiscono il tessuto sano e il cervello degenera. Questo processo viene chiamato "spirale della degenerazione".

La perdita di neuroni (cellule nervose) influisce sull'equilibrio, sui movimenti, sulla parola, sulla respirazione e sulla memoria in modi e tempi diversi, a seconda della diagnosi specifica e della velocità di deterioramento. La malattia di Parkinson è attribuita alla perdita di cellule nervose che producono una sostanza chimica chiamata dopamina nel cervello. La mancanza di dopamina causa tremori, disturbi dell'equilibrio, del movimento e del linguaggio. Può anche causare depressione e scarsa memoria.

I fattori della Spirale sono sempre più riconosciuti come causa dei sintomi e del declino delle attività della vita quotidiana che sono il risultato delle malattie cerebrali. ^{[7] [8] [9]}

Il cervello è un organo incredibilmente resistente. Quando una condizione come il Parkinson o la demenza (e le placche amiloidi, le proteine tau o i corpi di Lewy associati) diventa evidente, questi fenomeni possono essersi sviluppati per un decennio o più, in una sequenza di eventi che peggiora progressivamente.

Processo di riparazione

Attraverso un meccanismo di comunicazione da cellula a cellula noto come segnalazione paracrina^[10]Le cellule staminali e rigenerative di derivazione adiposa (ADRC) lavorano per mobilitare le cellule vicine e farle lavorare in modo più efficiente.

Le ADRC attivano anche le cellule residenti che si trovano già sul luogo dell'infiammazione e della lesione cerebrale, ma che sono addormentate per tornare a fare la loro parte. Queste cellule residenti riducono innanzitutto l'infiammazione e le risposte immunitarie iperattive. Una volta che il sistema immunitario ha smesso di guidare, aumentano la circolazione con la crescita di nuovi vasi sanguigni e ripristinano la salute dei vasi sanguigni esistenti, prevengono l'ulteriore morte cellulare programmata (apoptosi), riducono le dimensioni delle cicatrici e infine rigenerano tessuti e nervi sani.

Lo chiamiamo processo di riparazione. L'organismo guarisce naturalmente dalle lesioni in questo modo, e i processi di guarigione sono ulteriormente supportati dai molteplici meccanismi d'azione delle ADRC, con l'obiettivo di riparare e rigenerare il cervello e tenere sotto controllo l'infiammazione sistemica.

Grazie alle molteplici attività svolte dalle ADRC, si possono formare nuovi vasi sanguigni e generare nuovi neuroni nel cervello.^{[11] [12]} Come dimostrato da un recente studio sugli animali, si è visto che le ADRC riducono le lesioni cerebrali (come nei casi di ictus o lesioni cerebrali) e quindi hanno un impatto positivo sull'apprendimento e sulla memoria.^[13]

Più celle, più funzioni

A differenza di un farmaco farmaceutico che si basa su una singola molecola o sostanza chimica per ridurre il fattore più importante di una malattia - come la moltitudine di farmaci che sono stati sviluppati per affrontare l'accumulo di amiloide, tutti falliti negli studi clinici - le ADRC rivestono un tessuto o un organo malato con centinaia di molecole biologicamente attive che promuovono la riparazione cellulare, nervosa e tissutale dove necessario.^{[14] [15]} In altre parole, non ci affidiamo a una stella con una specialità specifica, ma piuttosto a un'intera squadra di giocatori altrettanto competenti.

Le cellule staminali mesenchimali (MSC), un tipo di cellula staminale presente nel grasso, secernono sostanze chimiche utili e fattori di crescita noti per promuovere la sopravvivenza e la rigenerazione delle cellule neurali attraverso la segnalazione paracrina. Si tratta di una funzione importante che promuove vari aspetti del recupero nel cervello leso, diminuendo la morte cellulare, aumentando la crescita di nuovo tessuto nervoso e la formazione di nuovi vasi sanguigni.^[16]

Un importante gruppo di molecole bioattive rilasciate dalle ADRC è chiamato fattori neurotrofici (NTF); "neuro" significa nervo e "trofico" dal greco antico trophikós che significa "attinente al cibo o al nutrimento". Gli NTF favoriscono la crescita, la sopravvivenza e la differenziazione delle cellule nervose (neuroni) sia in fase di sviluppo che mature. È stato dimostrato che le cellule staminali di derivazione adiposa (ADSC) rilasciano il fattore di crescita neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF) che promuove la guarigione dei nervi e la crescita degli assoni.^{[17] [18] [19] [20]}

Livelli più elevati di BDNF sono associati a un aumento dell'intelligenza, dell'umore, della produttività e della memoria, oltre che a una riduzione del rischio di demenza e di Alzheimer.

Permeazione della barriera emato-encefalica Barriera emato-encefalica

Tra il cervello e le sostanze estranee si frappone la barriera ematoencefalica (BBB), il cui compito è quello di fungere da filtro e mantenere un ambiente stabile per il cervello. Nel trattamento dei disturbi neurodegenerativi, i medici di AMBROSE somministrano una bassa dose di mannitolo, uno zucchero alcolico, per via endovenosa prima dell'infusione delle cellule staminali. Il mannitolo apre temporaneamente la barriera ematoencefalica in modo che una percentuale significativamente più alta di cellule possa migrare in sicurezza nel cervello.^[21] ed è quello che i medici usano inizialmente per alleviare il cervello da liquidi in eccesso o infezioni, nonché prima dell'infusione endovenosa di farmaci antitumorali.

AMBROSE Terapia cellulare per lesioni cerebrali e disturbi neurodegenerativi

Le cellule staminali e rigenerative di derivazione adiposa (ADRC) sono una popolazione eterogenea di cellule che, grazie a molteplici attività, possono contribuire a migliorare i sintomi, la funzionalità e la qualità della vita dei pazienti affetti da disturbi cerebrali o che hanno subito una lesione cerebrale traumatica.^{[22] [23]}

Queste cellule sono come una squadra personalizzata di pompieri, soccorritori e riparatori che risiede naturalmente nel nostro corpo. Aspettano in silenzio un segnale di disturbo - l'infiammazione - e poi rispondono a quel segnale per fare il loro lavoro.

Sfruttando il potere della propria biologia, la terapia cellulare AMBROSE rappresenta un'opzione minimamente invasiva per i pazienti affetti da patologie neurodegenerative come il Parkinson, la demenza e il morbo di Alzheimer, o dopo un ictus o una lesione cerebrale traumatica.

Per favore contattateci per ulteriori informazioni sul trattamento, sulla candidatura e su come diventare un paziente.

[1] C. Franceschi e J. Campisi L'infiammazione cronica (Inflammaging) e il suo potenziale contributo alle malattie associate all'età J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2014 June;69(S1): S4-S9

[2] C. Ferrari e R. Tarelli. Malattia di Parkinson e infiammazione sistemica Parkinson's Dis. 2011; 2011: 436813.

[3] R Schmidt & H Schmidt et al Infiammazione precoce e demenza: Un follow-up di 25 anni dell'Honolulu-Asia Aging Study. 2002 Annali di neurologia. 52. 168-74. 10.1002/ana.10265

[4] C. Holmes et al Infiammazione sistemica e progressione della malattia nella malattia di Alzheimer Neurology® 2009; 73:768-774

[6] E Hirsch e S Hunot Neuroinfiammazione nella malattia di Parkinson: un bersaglio per la neuroprotezione? Lancet Neurol 2009; 8: 382-97

[6] RN Kalaria (2010). Basi vascolari della degenerazione cerebrale: Controlli discontinui e fattori di rischio per la demenza. Recensioni sulla nutrizione, 68(Suppl 2), S74-S87

[7] BV Zlokovic Vie neurovascolari della neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer e in altri disturbi. Nature recensisce Neuroscienze. 2011;12(12):723-738

[8] Linda J. Van Eldik et al Il ruolo dell'infiammazione e dei meccanismi immunitari nella malattia di Alzheimer Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 2 (2016) 99-109

[9] Kim S, Chang K-A, Kim Ja, Park H-G, Ra JC, et al. (2012) The Preventive and Therapeutic Effects of Intravenous Human Adipose-Derived Stem Cells in Alzheimer's Disease Mice. PLoS ONE 7(9): e45757.

[10] A Caplan MSC: The Sentinel and Safe-Guards of Injury J. Cell. Physiol. 231: 1413-1416, 2016

[11] J. K. Huang et al Rigenerazione della mielina nella sclerosi multipla: Targeting. Cellule staminali endogene", Società americana di neuroterapia sperimentale, Inc. 2011.

[12] A Bowles et al Gli effetti immunomodulatori delle cellule della frazione vascolare stromale adiposa promuovono l'attivazione alternativa dei macrofagi per riparare i danni ai tessuti. Cellule staminali, 2017 Aug 12

[13] Zhou F, Gao S, Wang L, et al. Le cellule staminali di derivazione adiposa umana salvano parzialmente le sindromi da ictus promuovendo l'apprendimento spaziale e la memoria nel modello di occlusione dell'arteria cerebrale media del topo [correzione pubblicata su Stem Cell Res Ther. 2019 Mar 6;10(1):76]. Cellule Staminali Terapeutiche. 2015;6(1):92. Pubblicato 2015 maggio 9. doi:10.1186/s13287-015-0078-1

[14] Takeshi Taksuda et al Le cellule staminali mesenchimali derivate dal tessuto adiposo umano secernono esosomi funzionali legati alla neprilisina Scientific Reports 3: 1197

[15] A Brini et al, Therapeutic effect of human adipose-derived stem cells and their secretome in experimental diabetic pain Scientific Reports 7: 9904

[16] C. Tate e C. Caso. Cellule stromali mesenchimali per il trattamento delle lesioni cerebrali. Argomenti avanzati sui disturbi neurologici.

[17] Razavi, Shahnaz et al. "Fattori neurotrofici e loro effetti nel trattamento della sclerosi multipla". Ricerca biomedica avanzata 4 (2015): 53. PMC. Web. 28 settembre 2018.

[18] J. K. Huang et al Rigenerazione della mielina nella sclerosi multipla: Targeting. Cellule staminali endogene", Società americana di neuroterapia sperimentale, Inc. 2011.

[19] T Lopatina et al. (2011) Le cellule staminali di derivazione adiposa stimolano la rigenerazione dei nervi periferici: Il BDNF secreto da queste cellule promuove la guarigione dei nervi e la crescita degli assoni de novo. PLoS ONE 6(3): e178991

[20] S. Seigo et al, Uncultured adipose-derived regenerative cells promote peripheral nerve regeneration, Journal of Orthopaedic Science, Volume 18, Issue 1,2013, Pagine 145-151

[21]  C.V. Borlongan et al Permeating the Blood Brain Barrier and Abrogating the Inflammation in Stroke: Implicazioni per la terapia dell'ictus Curr Pharm Des. 2012; 18(25): 3670-3676

[22] Sakthiswary R, Raymond AA. Terapia con cellule staminali nelle malattie neurodegenerative: Dai principi alla pratica. Neural Regen Res. 2012;7(23):1822-1831. doi:10.3969/j.issn.1673-5374.2012.23.009

[23] Lunn JS, Sakowski SA, Hur J, Feldman EL. Tecnologia delle cellule staminali per le malattie neurodegenerative. Ann Neurol. 2011;70(3):353–361. doi:10.1002/ana.22487